Eine Analyse der mTOR-Signalisierung
Bei mTOR handelt es sich um eine evolutionär erhalten gebliebene Serin-/Threoninkinase, die für ihre Bedeutung hinsichtlich Zellwachstum, Proliferation und Motilität bekannt ist. Diese wurde erstmalig in der Hefeart Saccharomyces cerevisiae als zwei spezifische Multiproteinkomplexe, TORC1 und TORC2, entdeckt, welche hunderte von Proteinen phosphorylieren. Der Name der Kinase geht darauf zurück, dass TORC1 durch den sekundären bakteriellen Metaboliten Rapamycin gehemmt werden kann. mTORC1 ist ein validiertes Wirkstoffziel bei der Immunsuppression, bei kardiovaskulären Verfahren und in der Onkologie. Die molekularen Mechanismen, welche die Mechanismen der Kinase regulieren, sind jedoch nicht bekannt. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts TOR SIGNALLING (Growth control by the TOR signalling network) stellten die Hypothese auf, dass ähnlich zu TORC1 auch TORC2 klinisch von Nutzen sein könnte. Zu diesem Zweck wurden kleine inhibitorische Moleküle von TORC2-Signalen, die als therapeutisches Ziel dienen könnten sowie Instrumente zur Untersuchung der mTOR-Funktion identifiziert. Vor diesem Hintergrund richteten Wissenschaftler ein zuverlässiges Untersuchungsprotokoll für Hefe ein, mit dem wirkstoffähnliche kleine Moleküle erkannt werden könnten, die spezifisch TORC1 und/oder TORC2 hemmen. Es wurde erfolgreich eine Untersuchung mit hohem Durchsatz durchgeführt und es wurden zwei neue TORC1/2-Inhibitoren sowie weitere Verbindungen identifiziert, die sich auf den TORC-Signalstrom zu den Komplexen auswirkten. Unter Verwendung dieser Verbindungen definierte das Forschungsteam das TORC2-abhängige Phosphoproteom in Hefe. Hierdurch wurden die TORC2-Zielproteine identifiziert. Ferner wurde festgestellt, dass TORC2 als wichtiger Regulator für die tensile Homöostase in der Plasmamembran eukaryontischer Zellen fungieren könnte. Insgesamt gesehen liefern die Ergebnisse der Studie neue Erkenntnisse zu Funktionen und Mechanismen von TORC2-Aktivitäten und diese Erkenntnisse haben klinische Implikationen. Die wirkstoffähnlichen Moleküle könnten als pharmazeutische Anhaltspunkte zur Hemmung von mTOR-Signalen bei verschiedenen Erkrankungen dienen.
Schlüsselbegriffe
mTOR-Signalisierung, Hefe, TORC1, TORC2, Phosphoproteom