Sezionare la segnalazione mTOR La via del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) integra segnali ambientali per regolare l’omeostasi cellulare. Alcuni ricercatori europei hanno scoperto inibitori della via con potenziale rilevanza clinica. Salute © Shutterstock mTOR è una serina/treonina chinasi conservata a livello evolutivo, nota per il suo ruolo nella crescita, proliferazione e mobilità cellulari. È stata scoperta inizialmente nel lievito Saccharomyces cerevisiae in forma di due complessi multiproteici, TORC1 e TORC2, che fosforilizzano centinaia di proteine. Il suo nome deriva dal fatto che TORC1 può essere inibita dal metabolita batterico secondario rapamicina. TORC1 nei mammiferi è un bersaglio farmacologico convalidato nell’immunosoppressione, nelle procedure cardiovascolari e in oncologia, ma i meccanismi molecolari che ne regolano l’attività restano sconosciuti. Gli scienziati del progetto TOR SIGNALLING (Growth control by the TOR signalling network), finanziato dall’UE, hanno ipotizzato che similmente a TORC1 anche TORC2 potrebbe essere utile nella pratica clinica. A tal fine hanno iniziato a identificare inibitori (in forma di piccole molecole) della segnalazione di TORC2 che potrebbero servire da composti guida e strumenti terapeutici per studiare la funzione di mTOR. Gli scienziati hanno quindi creato un solido protocollo di screening nel lievito in grado di identificare piccole molecole simil farmaco che inibiscono specificamente TORC1 e/o TORC2. Sono riusciti a eseguire uno screening ad alta processività e a identificare due nuovi inibitori di TORC1/2 e diversi altri composti che influenzavano la segnalazione di TORC a monte dei complessi. Utilizzando questi composti il team di ricerca ha definito il fosfoproteoma TORC2-dipendente nel lievito, identificando così le proteine target di TORC2. Hanno inoltre scoperto che TORC2 poteva servire da importante regolatore dell’omeostasi tensile nella membrana plasmatica nelle cellule eucariote. In generale i risultati dello studio forniscono nuove informazioni sulla funzione e il meccanismo di attività di TORC2 e queste scoperte hanno proiezioni cliniche: le molecole simil farmaco potrebbero servire da composti farmaceutici guida per inibire la segnalazione mTOR in diverse malattie. Parole chiave Segnalazione mTOR, lievito, TORC1, TORC2, fosfoproteoma
