Disséquer la signalisation mTOR
La mTOR est une kinase de sérine thréonine conservée au cours de l'évolution pour son rôle dans la croissance, la prolifération et la motilité cellulaire. Elle a été découverte chez la levure Saccharomyces cerevisiae sous forme de deux complexes multiprotéiques distincts, TORC1 et TORC2, qui phosphorylent des centaines de protéines. Son nom découle de la capacité de TORC1 à être inhibé par la rapamycine, un métabolite bactérien secondaire. La TORC1 des mammifères est une cible médicamenteuse validée en matière d'immunosuppression, de procédures cardiovasculaires et d'oncologie, mais les mécanismes moléculaires qui régulent son activité restent inconnus. Des scientifiques du projet TOR SIGNALLING (Growth control by the TOR signalling network), financé par l'UE, ont supposé qu'à l'instar de TORC1, TORC2 pourrait être utile en clinique. À cette fin, ils ont cherché à identifier de petites molécules inhibitrices de la signalisation TORC2, qui pourraient servir de voies et d'outils thérapeutiques pour étudier la fonction mTOR. Pour ce faire, les scientifiques ont établi un protocole vigoureux de criblage dans la levure capable d'identifier de petites molécules médicamenteuses qui inhibent particulièrement TORC1 et/ou TORC2. Ils ont effectué un balayage haut débit et identifié deux nouveaux inhibiteurs TORC1/2 ainsi que de nombreux autres composants qui affectaient la signalisation TORC en amont des complexes. À l'aide de ces composants, les chercheurs ont défini le phosphoprotéome de la levure dépendant de TORC2, identifiant ainsi les protéines cibles TORC2. Par ailleurs, ils ont découvert que TORC2 pourrait être un régulateur majeur de l'homéostasie de la tension de la membrane plasmique des cellules eucaryotes. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude offrent de nouvelles informations sur la fonction et le mécanisme de l'activité de TORC2, avec des conséquences cliniques. Les molécules médicamenteuses pourraient servir de voies pharmaceutiques pour inhiber la signalisation mTOR dans diverses maladies.
Mots‑clés
Signalisation mTOR, levure, TORC1, TORC2, phosphoprotéome