Analiza ścieżek sygnalizowania mTOR
mTOR to ewolucyjnie zachowawcza cząsteczka kinazy seryny/treoniny znana ze względu na swój udział we wzroście, rozprzestrzenianiu i ruchliwości komórek. Cząsteczka została początkowa odkryta w drożdżach Saccharomyces cerevisiae jako dwa odrębne kompleksy wielobiałkowe, TORC1 i TORC2, które fosforylują setki białek. Nazwę swoją zawdzięcza temu, iż TORC1 może zablokować rapamycyną bakteryjnych metabolitów wtórnych. TORC1 u ssaków jest potwierdzonym miejscem docelowym leku w terapii immunosupresyjnej, leczeniu chorób sercowo-naczyniowych oraz onkologii, ale mechanizmy cząsteczkowe regulujące działanie TORC1 są nadal nieznane. Naukowcy pracujący w ramach finansowanego ze środków UE projektu TOR SIGNALLING (Growth control by the TOR signalling network) postawili hipotezę, że podobnie jak TORC1, TORC2 może mieć również zastosowanie kliniczne. Naukowcy postawili sobie zatem za cel poznanie małych cząsteczek o działaniu inhibitorów dla ścieżki sygnalizowania TORC2, które mogą wykorzystać w leczeniu oraz jako narzędzia w analizie działania ścieżki mTOR. W tym celu opracowali skuteczny protokół badań przesiewowych w drożdżach umożliwiający identyfikację małych podobnych do leków cząstek blokujących TORC1 i/lub TORC2. Przeprowadzono zakończone sukcesem wysokoprzepustowe badania przesiewowe i zidentyfikowana dwa nowe inhibitory TORC1/2 oraz kilka innych związków mających wpływ na ścieżki sygnalizowania TORC dla kompleksów. Korzystając z tych związków, zespół badawczy zdefiniował w drożdżach zależne od TORC2 fosfoproteomy, identyfikując jednocześnie docelowe białka TORC2. Dodatkowo badacze odkryli, że TORC2 może służyć jako główny regulator homeostazy rozciągania błony komórkowej w komórkach eukariotycznych. Wyniki badania dostarczają nowej wiedzy w zakresie funkcji i mechanizmów działania TORC2 i moją potencjalne zastosowanie kliniczne. Podobne do leku cząsteczki mogą służyć jako leady farmaceutyczne do blokowania ścieżki sygnalizowania mTOR w różnych chorobach.
Słowa kluczowe
Ścieżka sygnalizowania mTOR, drożdże, TORC1, TORC2, fosfoproteomy