El estudio de la señalización de la mTOR
La mTOR es una quinasa de serina/treonina conservada en la evolución y conocida por su función en el crecimiento, proliferación y movilidad celular. Esta quinasa fue encontrada por primera vez en la levadura Saccharomyces cerevisiae, en forma de dos complejos multiproteicos diferentes, TORC1 y TORC2, encargados de la fosforilación de cientos de proteínas. El nombre surge del hecho de que el TORC1 puede ser inhibido por la rapamicina, un metabolito secundario de bacterias. El TORC1 de mamífero ha sido validado como blanco de acción de medicamentos en la inmunodepresión, en procedimientos cardiovasculares y en oncología, pero se desconocen los mecanismos moleculares que regulan su actividad. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea TOR SIGNALLING (Growth control by the TOR signalling network) fue demostrar que la aplicación clínica del TORC2 es comparable a la del TORC1. Para ello, el equipo de científicos se propuso definir inhibidores moleculares pequeños de la señalización del TORC2 que podrían servir como posible fármaco y herramienta terapéutica para estudiar la función de la mTOR. Con este propósito, los científicos desarrollaron un protocolo de estudio consistente para levadura que permite identificar moléculas pequeñas similares a fármacos que inhiben específicamente al TORC1 y/o TORC2. Realizaron un cribado de alto rendimiento e identificaron dos nuevos inhibidores de TORC1/2 y muchos otros compuestos que afectan la señalización del TORC en etapas posteriores. Gracias a estos compuestos, el equipo de investigación definió el fosfoproteoma dependiente del TORC2 en levadura, identificando así las proteínas diana del TORC2. Además, encontraron que el TORC2 es el principal regulador de la homeostasis en la membrana plasmática de las células eucariotas. En resumen, estos resultados proporcionan conocimientos nuevos, con aplicación clínica, respecto de la función y el mecanismo de actividad del TORC2. Las moléculas similares a fármacos podrían servir como fármacos para la inhibición de la señalización de la mTOR en diferentes enfermedades.
Palabras clave
Señalización de la mTOR, levadura, TORC1, TORC2, fosfoproteoma