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Intervista

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Nuovi contenitori per i farmaci aiutano a ridurre la resistenza alle cure per il neuroblastoma

Il dott. Jaume Mora e il dott. Angel Montero-Carcaboso dell’azione Marie-Curie NEUROBLASTOMA CHEMO parlano del loro lavoro volto a progettare terapie farmacologiche in grado di superare alcuni dei meccanismi di resistenza ai farmaci conosciuti.

La resistenza ai farmaci è una preoccupazione sempre maggiore per la nostra società e riguarda molte cure, dagli antibiotici ai farmaci per il cancro. I ricercatori si sono proposti di contrastare questo fenomeno nei bambini cui è stato diagnosticato un neuroblastoma, un tipo di cancro che colpisce il sistema nervoso periferico. Essendo la forma più comune di tumore solido nei bambini, il neurobalstoma è responsabile del 15 % delle morti al di sotto dei 15 anni, con una sopravvivenza di appena il 30 % dei pazienti allo stadio 4 (metastatico). Questi scarsi risultati possono essere spiegati facilmente. La lotta al neuroblastoma comporta cure complesse i cui risultati sono messi a rischio da una resistenza ai farmaci che si sviluppa rapidamente. In generale si crede che tale resistenza sia dovuta alle proprietà biologiche delle cellule colpite. Se invece fosse dovuta anche a un’inadeguata penetrazione dei farmaci? È questa la linea seguita dal dott. Jaume Mora e dal dott. Angel Montero-Carcaboso dell’Hospital Sant Joan de Déu nell’ambito dell’azione Marie-Curie NEUROBLASTOMA CHEMO (“Chemotherapy of neuroblastoma”), sostenuta dall’UE. Il progetto, che ha avuto una durata di quattro anni ed è stato completato il mese scorso, si proponeva di progettare cure farmacologiche in grado di eludere alcuni dei meccanismi conosciuti di resistenza ai farmaci, penetrando allo stesso tempo più efficacemente le cellule del tumore. Nonostante alcune difficoltà inaspettate, l’equipe è riuscita a sviluppare un nuovo sistema di somministrazione dei farmaci fatto di nanofibre polimeriche biocompatibili e agenti anticancro contenitori. I membri dell’equipe hanno acconsentito a svelare i risultati del progetto e a discutere la ricerca futura in questa intervista esclusiva con la rivista research*eu risultati. Quali sono gli obiettivi principali del progetto? Dott. Angel Montero-Carcaboso: La nostra proposta riguardava diverse questioni legate alla farmacologia del neuroblastoma, un aggressivo tumore solido pediatrico. La prima questione era se la distribuzione dei farmaci anticancro fosse limitata a neuroblastomi più aggressivi. Così abbiamo progettato una tecnica combinata di micro dialisi-tumore omogenato per caratterizzare la distribuzione dei farmaci all’interno del tumore in PDX (xenotrapianti paziente-derivati) creata presso l’Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) a Barcellona. Volevamo inoltre capire se i tumori ricorrenti dopo le terapie cliniche si evolvessero verso quello che chiamiamo “fenotipo impenetrabile dai farmaci”. Per risolvere la questione, abbiamo costituito PDX degli stessi pazienti in diverse fasi della cura (diagnosi e ricaduta) e abbiamo applicato le tecniche menzionate. La terza questione alla base del nostro lavoro era legata alla progettazione di nuovi sistemi di somministrazione dei farmaci per migliorare la penetrazione del farmaco in tumori altamente chemioresistenti. Dott. Jaume Mora: Soprattutto, l’obiettivo strategico della nostra proposta era fondare un laboratorio di ricerca traslazionale sui tumori solidi pediatrici presso l’Hospital Sant Joan de Déu, a Barcellona, l’istituzione ospitante, concentrandoci sul miglioramento delle cure per i bambini affetti da tumori solidi per mezzo di studi preclinici. Quali sono le ragioni principali degli scarsi risultati delle cure attuali? JM: Le forme di cancro dello sviluppo, conosciuti anche come tumori infantili, sono generalmente molto sensibili ai tradizionali agenti chemioterapici. Ciononostante, il 20-30 % dei casi rimane incurabile. Tra questi ci sono sottotipi di cancro come i tumori del sistema nervoso centrale, casi di ricaduta o casi metastatici. Lo sviluppo di una resistenza ai farmaci è la principale causa responsabile del fallimento delle cure in questi pazienti, perché molti tumori rispondono bene inizialmente alla chemioterapia ma alla fine diventano una malattia incurabile. Si crede che diversi fattori contribuiscano all’emergenza della resistenza multi farmaco nel neuroblastoma. Si è dimostrato che la perdita della funzione della proteina guardiana p53 conferisca un ampio fenotipo multi farmaco resistente alle cellule del neuroblastoma. Di conseguenza, sono state osservate una maggiore frequenza nelle mutazioni del gene TP53 e anomalie che risultano in un’attività inadeguatamente aumentata dell’inibitore della p53 MDM2 nelle linee di cellule di neuroblastoma di pazienti in ricaduta. Un’elevata espressione delle pompe di efflusso del farmaco è stata indicata come un secondo gruppo di meccanismi per mezzo dei quali le cellule del neuroblastoma riescono a eludere l’intervento terapeutico. L’associazione di entrambi i fattori potrebbe portare a una penetrazione inadeguata della chemioterapia nelle cellule del tumore solido, quello che chiamiamo fenotipo “impenetrabile dai farmaci”. È questa barriera funzionale che ci siamo proposti di misurare. Avete trovato una soluzione per assicurare una migliore penetrazione dei farmaci nelle cellule tumorali? In che modo? AMC: Sì. Abbiamo sviluppato un sistema di somministrazione del farmaco locale che consiste in un tessuto fatto di nanofibre polimeriche biocompatibili che contengono particelle pure di un potente agente anticancro. Dopo che le nanofibre erano state depositate sul letto chirurgico in seguito a un’operazione di resezione di un tumore, abbiamo trovato concentrazioni di farmaci potenzialmente attive nel letto chirurgico per una settimana. Aumentando la distribuzione locale del farmaco, il nostro sistema migliora il controllo della ricomparsa del tumore nella zona operata. Abbiamo osservato una promettente attività nei modelli preclinici di tumori solidi pediatrici come il neuroblastoma, il sarcoma di Ewing e il rabdomiosarcoma. Il farmaco rilasciato dal sistema di somministrazione raggiunge concentrazioni minime nel sangue, rispetto alle concentrazioni raggiunte dopo una somministrazione sistemica del farmaco. Quali sono state le maggiori difficoltà che avete incontrato nel corso del progetto e come le avete risolte? AMC: Come tutti i nuovi progetti in un istituto nuovo, il progetto si è evoluto traendo vantaggio dai punti di forza dell’istituzione ospitante. Abbiamo scoperto anche che diversi degli obiettivi iniziali del progetto non erano fattibili per motivi tecnici (per esempio, il farmaco modello non si incapsulava in micelle come previsto inizialmente), motivi pratici (non c’erano fornitori di farmaci specifici) o motivi sperimentali (mancanza di attività dei farmaci proposti inizialmente). Abbiamo superato tutte le difficoltà e abbiamo migliorato il progetto rispetto alla sua versione originale. Adesso che il progetto si avvia alla conclusione, lo definireste come un successo? JM: Sì. Il progetto ha avuto come risultato tre richieste di brevetti riguardo il sistema di somministrazione del farmaco. Abbiamo pubblicato un testo e altri due sono in preparazione. Il progetto ha creato la base per molti altri progetti attualmente in corso in laboratorio. Abbiamo creato una risorsa molto importante nell’istituzione ospitante e adesso abbiamo sei ricercatori che lavorano nell’ambito della linea di ricerca “Programma di ricerca su terapeutica preclinica e somministrazione del farmaco”, istituita in correlazione con questa azione Marie Curie. Quando pensate che la vostra ricerca potrà cominciare ad aiutare i pazienti? AMC: L’istituzione ospitante ha in programma di applicare questa tecnologia in esperimenti clinici nel medio termine (tre anni). Abbiamo altri progetti che lavorano in parallelo e che porteranno a tre sperimentazioni cliniche presso l’istituzione ospitante nei prossimi due anni. Avete progetti di follow-up dopo la conclusione del progetto? JM: Attualmente stiamo sviluppando una nuova nanomedicina specifica per il neuroblastoma. La nostra ricerca è sempre guidata dal riscontro dell’equipe clinica e dei rappresentanti dei pazienti. Insieme identifichiamo le esigenze mediche non soddisfatte sulle quali dovremmo concentrarci in futuri progetti traslazionali.

Paesi

Spagna