Defektes Gen verursacht neu entdeckte Immunschwäche bei Menschen

Ein multinationales Team von Forschern hat im Rahmen des EU-finanzierten Projekts IMMUNOCORE einen neuen genetischen Defekt entdeckt, der dazu führt, dass der Körper nicht in der Lage ist, eine Infektion erfolgreich zu bekämpfen.

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Das Dokument, das im Fachblatt „Nature Immunology“ veröffentlicht wurde, führt aus, wie das Forschungsteam einen 12 Jahre alten Patienten fand, der seit seiner Geburt an wiederholten lebensbedrohlichen Infektionen litt. Drei der sechs Geschwister des Patienten starben im Laufe der ersten zwei Lebensjahre anscheinend an einer ähnlichen Störung. Die Wissenschaftler vermuteten, dass eine genetische Erkrankung die Ursache dafür sein könnte. „Unsere Analyse der Genome des Patienten und seiner Eltern bestätigte tatsächlich, dass die Erkrankung des Jungen eine genetische Ursache hatte“, sagte Dr. Elisabeth Salzer, Erstautorin des Dokuments.

Genauer gesagt ist die genetische Ursache ein Fehler im Gen RASGRP1, durch den das Gen inaktiv wird. Über diese Art der Mutation wurde noch nie zuvor berichtet: Die gesunden Eltern und gesunden Geschwister tragen jeweils eine mutierte und eine normale Kopie des Gens, wobei die normale Kopie das fehlerhafte Gen ausgleicht. Der Patient dagegen erbte von jedem Elternteil die mutierte Kopie.

Der Patient leidet an einer primären Immunschwäche, bei der eine neue Kombination von Immundefekten in wesentlichen Teilen des Immunsystems, insbesondere T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen, auftritt. Bislang wurde die Rolle des Gens RASGRP1 nicht am Menschen untersucht.

Um die Mechanismen zu bestimmen, die dazu führen, dass der Patient die Infektionen nicht bekämpfen kann, arbeitete das Team von IMMUNOCORE, das in Wien, Österreich, ansässig war, mit dem Labor von Dr. Jordan Orange am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, zusammen. „Die klinischen Merkmale des Patienten deuteten darauf hin, dass einige der defekten Immunmechanismen der Art angehörten, die wir in unserem Labor untersuchen“, erläuterte Orange. „Mit unseren Fachkenntnissen zu quantitativer und hochauflösender Bildgebung konnten wir die Auswirkungen der RASGRP1-Mutation auf die natürlichen Killerzellen untersuchen.“

Die Gruppe vom Baylor College fand heraus, dass RASGRP1 für die Dynein-Funktionen in den natürlichen Killerzellen eine Rolle spielt, wobei das Dynein als Motorprotein dient – seine Funktion besteht darin, Dinge in den Zellen umher zu bewegen. „Wie motorisierte Fahrzeuge, die Menschen in einer Stadt umherfahren, so transportieren Motorproteine wie das Dynein Dinge in Zellen an die Stelle, wo sie benötigt werden“, erklärte Orange. „Natürliche Killerzellen verlassen sich stark auf das Dynein-Transportsystem, um Gifte beispielsweise auf abgestorbene oder mit Viren infizierte Zellen abzusondern, um sie so zu zerstören. Bei dieser Krankheit, funktionieren die ‚motorisierten Fahrzeuge‘ nicht richtig. Das Gift kann nicht zu den mit Viren infizierten Zellen transportiert werden, und der Patient kann die Infektion nicht bekämpfen.“

Die Studien aus dem Labor von Dr. Orange ergaben eine funktionelle Verbindung zwischen den Defekten in den natürlichen Killerzellen und dem Dynein. Diese Erkenntnis führte gemeinsam mit weiteren Beobachtungen dazu, dass das Team von IMMUNOCORE versuchte, das Medikament Lenalidomid zur Behandlung des Patienten einzusetzen. Tatsächlich bewies das Medikament die Fähigkeit, einige der Auswirkungen der RASGRP1-Mutation rückgängig zu machen.

„Der gesamte Prozess von der Entdeckung eines Gendefekts als Ursache für eine seltene Krankheit über die Erforschung des krankheitsverursachenden Mechanismus‘ bis hin zur Entwicklung einer individuellen Therapie hilft nicht nur den betroffenen Patienten, sondern leistet wesentlich mehr“, sagte Dr. Kaan Boztug, einer der führenden Co-Autoren des Dokuments. „Wie die Immunschwäche dieses jungen Patienten, so liefert praktisch jeder einzelne Fall tiefgehende neue Einblicke in den menschlichen Organismus und ebnet somit den Weg zu einer zukünftigen Präzisionsmedizin.“

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