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Interview

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Heilung von Neoplasien ausgereifter B-Zellen mit miRNA

Bei beinahe der Hälfte aller Patienten mit Neoplasien ausgereifter B-Zellen schlagen die existierenden Behandlungsverfahren nicht an. Bald könnten diese Menschen jedoch von neuen Therapien profitieren, die auf miRNA basieren – einem kleinen, nicht kodierenden RNA-Molekül, das am RNA-Silencing und an der post-transkriptionalen Regulierung der Genexpression beteiligt ist.

Gesundheit

Diese Strategie könnte jedes Jahr etwa 26 000 Patienten das Leben retten. Anstatt der multimedikamentösen R-CHOP-Chemotherapie für Patienten mit B-Zell-Neoplasien ,wie einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, Burkitt-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie, bietet das EU-finanzierte Projekt HEAL-BY-MIRNA (microRNA replacement therapy for mature B cell neoplasias) einen innovativen Ansatz mit für ausgereifte B-Zellen spezifischer miRNA, deren Expression bei Patienten mit Neoplasien ausgereifter B-Zellen nicht mehr stattfindet. Durch die Wiedereinführung dieser miRNA in Lymphomzellen erhofft sich das Team um Prof. Almudena Ramiro, bald rückfällige Patienten oder Erkrankte behandeln zu können, bei denen der R-CHOP-Ansatz keine Wirkung zeigt. Worin bestehen Ihrer Ansicht nach die wichtigsten Stärken und Schwächen der aktuellen Behandlungsverfahren gegen B-Zell-Neoplasien? B-Zell-Neoplasien werden derzeit vorwiegend mit Strahlung und der multimedikamentösen R-CHOP-Chemotherapie behandelt. Diese multimedikamentöse Therapie kann sehr wirksam sein, weist jedoch auch wesentliche Nachteile auf, etwa den Umstand, dass es bei einem gewissen Anteil aller Fälle zu einer Resistenz gegenüber der Behandlung kommt. Bei dem „diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom“, dem verbreitetsten aller aggressiven Lymphome, sprechen beispielsweise etwa 40–45 % aller Patienten nicht auf das R-CHOP-Behandlungsschema an. Ein weiteres großes Problem ist, dass die R-CHOP-Behandlung bei manchen Patienten mit B-Zell-Neoplasien zunächst wirksam ist, die Neoplasie später jedoch zurückkehrt. Außerdem ist diese Therapie sehr intensiv und mit hoher Toxizität verbunden. Wie ist zu erklären, dass die Chemotherapie häufig unwirksam ist? Es wird vermutet, dass die beiden Hauptgründe für die Unwirksamkeit der Chemotherapie bei der Krebsbehandlung darin bestehen, dass die zytotoxische Aktion der Chemotherapie unspezifisch ist und auch gesundes Gewebe betrifft und dass der Tumor durch Mutation gegen die Behandlungen resistent werden kann. Warum konzentrieren Sie Ihre Suche speziell auf alternative Therapieansätze mit miRNA? Bei miRNA handelt es sich um biologisch aktive Moleküle, die als Target dienen und bestimme Eigenschaften aufweisen, die sie für antitumorale Behandlungen sehr interessant machen: Sie sind klein, stabil und können leicht chemisch modifiziert werden. Außerdem sind sie weniger anfällig für die Entwicklung von Medikamentenresistenzen, da sie die Genexpressionsnetzwerke anstatt einzelner Gene modulieren. Darüber hinaus wirken sie auch mit geringerer Wahrscheinlichkeit toxisch, da miRNA auf Grundlage einer bestimmten Nukleotidsequenz Gen-Cluster ansprechen. Was können Sie über die bisher im Projekt erzielten Ergebnisse sagen? Leider können wir noch keine spezifischen Ergebnisse bekanntgeben, da die Patentanmeldung derzeit noch im Gange ist, aber ich kann sagen, dass wir von den bisher verzeichneten Ergebnissen begeistert sind und glauben, dass sie in Zukunft zur Entwicklung eines neuartigen und wirksameren Behandlungverfahrens für B-Zell-Neoplasien führen können. Erfüllte die Wirksamkeit des von Ihnen vorgeschlagenen Ansatzes Ihre ursprünglich gesetzten Erwartungen? Ja, wir denken, dass sich die Ansätze zur Durchführung präklinischer Prüfungen eignen, um die Wirksamkeit von miR-28-Analogen für die Lymphombehandlung auf die Probe zu stellen. Wann könnte das Proposal für Patienten zu einer neuen Behandlungsoption führen? Die Entwicklung neuer klinischer Medikamente ist ein streng definierter und regulierter Vorgang, der in drei Phasen gegliedert ist. Wir sind der Ansicht, dass die vielversprechenden Ergebnisse, die wir mit den synthetischen miR-28-Analogen beim Unterbinden des Lymphomwachstums bei In-vivo-Modellen erzielten, durchaus eine klinische Studie der Phase I rechtfertigen. Mit der Entwicklung eines neuen Produkts auf Grundlage synthetischer miR-28-Analoge verfolgen wir in diesem Sinne das Interesse biotechnologischer Unternehmen, um die erste Phase einzuleiten. An klinischen Studien der Phase I nehmen üblicherweise 20 bis 100 Freiwillige teil. Abhängig von den in dieser einleitenden Phase erzielten Ergebnissen wird das Produkt in den folgenden Prüfungen der Phasen II und III beurteilt, an denen mehr Personen teilnehmen und die zwischen zwei und sechs Jahre dauern. Planen Sie bereits weiterführende Forschungen? Absolut. Wir möchten die verschiedenen Aspekte einer Therapie mit miR-28-Analogen zur Lymphombehandlung anhand präklinischer In-vivo-Modelle für Lymphome untersuchen: die Wirksamkeit auf chemotherapieresistente Lymphome, die Wirksamkeit bei verschiedenen Behandlungsabläufen mit sequenzieller oder kombinierter Anwendung mit Chemotherapie und die Charakterisierung der molekularen Prozesse, die zur Bildung behandlungsresistenter Lymphomzellen führen. HEAL-BY-MIRNA Finanziert unter H2020-ERC CORDIS-Projektseite

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