À la recherche de nouveaux médicaments moléculaires
Les protéines kinases sont les enzymes qui phosphorylent et, par conséquent, activent les autres protéines. La phosphorylation des protéines fait partie des mécanismes les plus courants employés dans la transduction du signal et le contrôle de divers processus cellulaires. Environ 30 % des protéines humaines pourraient être phosphorylées par les kinases et, si défaillantes, elles peuvent avoir des conséquences nuisibles conduisant au cancer et à des troubles de l'auto-immunité et du système nerveux central. Les inhibiteurs de kinase à petite molécule sont donc apparus comme une nouvelle classe de traitements efficaces contre ces maladies. Le projet TAKTIC (Translational kinase tumour inhibitor discovery consortium), financé par l'UE, s'est concentré sur les inhibiteurs des complexes de kinase IkB (IKKa, IKKb) et des kinases NIK impliquées dans la voie de signalisation NF-kB. En l'absence du signal, les inhibiteurs IkB se lient aux facteurs de transcription NF-kB et les séquestrent dans le cytoplasme. La cascade NF-kB démarre avec les signaux amont provenant de la surface ou de l'intérieur de la cellule qui activent le complexe IKK au phosphoryle IkB, et permettent à NF-kB de pénétrer le noyau et de réguler l'expression génique. Les chercheurs de TAKTIC ont examiné plus de 2 300 composants pour identifier les molécules inhibitrices très spécifiques envers les kinases de la voie NF-kB. Le processus a été soutenu par une modélisation in silico et des études connexes. Selon la sélectivité de la kinase et la puissance d'inhibition, les données ont été regroupées en 15 différentes séries chimiques et optimisées en fonction des relations structure-activité. Des composants majeurs prometteurs ont été découverts par rapport aux kinases NIK et IKK avec une puissance au niveau nanomolaire. Dans l'ensemble, les activités de TAKTIC devraient accroître la compétitivité des sociétés de biotechnologie impliquées et offrir de nouveaux traitements pour de nombreuses maladies dont le cancer. La plateforme mise au point pour la découverte de médicaments a le potentiel d'aider les sociétés pharmaceutiques à identifier de nouveaux inhibiteurs à petites molécules par rapport à d'autres kinases de protéines.
Mots‑clés
Médicaments, protéine kinase, inhibiteur, IKKa, IKKb, NIK, signalisation NF-kB