En busca de fármacos moleculares novedosos
Las proteínas quinasas son enzimas que activan proteínas a través de su fosforilación. La fosforilación de proteínas es el mecanismo más frecuente empleado en la transducción de señales y el control de diversos procesos celulares. Las proteínas quinasas fosforilan aproximadamente al 30 % de las proteínas humanas y su mal funcionamiento causa enfermedades como cáncer, autoinmunidad y trastornos del sistema nervioso central. Por consiguiente, los inhibidores (pequeñas moléculas) de estas quinasas constituyen un nuevo tipo de fármaco. El equipo del proyecto TAKTIC (Translational kinase tumour inhibitor discovery consortium), financiado con fondos europeos, estudió los inhibidores de los complejos de quinasas IkB (IKKa y IKKb) y las quinasas NIK que intervienen en la vía de señalización NF-kB. En ausencia de una señal, los inhibidores de IkB se unen a los factores de transcripción NF-kB en el citoplasma. La cascada NF-kB se desencadena mediante señales anteriores procedentes de la superficie o el interior de la célula que activan el complejo IKK para que fosforile a IkB y permita a NF-kB entrar en el núcleo y regular la expresión génica. En TAKTIC se analizaron más de dos mil trescientos compuestos para identificar inhibidores con alta especificidad por las quinasas de la vía NF-kB. Para ello se utilizaron modelos informáticos y estudios de acoplamiento. Según la selectividad a las quinasas y su capacidad inhibidora, los candidatos se agruparon en quince series químicas y se optimizaron en función de la relación estructura-actividad (REA). Se identificaron candidatos prometedores contra las quinasas NIK y IKK con una potencia a escala nanomolar. En conjunto, se espera que las actividades de TAKTIC aumenten la competitividad de las empresas de biotecnología participantes en el proyecto y contribuyan al diseño de nuevos tratamientos para muchas enfermedades como el cáncer. La plataforma para el diseño de medicamentos será de utilidad a las empresas farmacéuticas, ya que facilita la identificación de pequeñas moléculas inhibidoras de otras proteínas quinasas.
Palabras clave
Fármacos, proteína quinasa, inhibidor, IKKa, IKKb, NIK, señalización NF-kB