Alla ricerca di nuovi farmaci molecolari
Le protein-chinasi sono enzimi che fosforilizzano attivando così altre proteine. La fosforilazione delle proteine è tra i meccanismi più utilizzati nella trasduzione del segnale e nel controllo di diversi processi cellulari. Circa il 30 % di tutte le proteine umane potrebbero essere fosforilate dalle chinasi e la loro carenza ha conseguenze dannose che causano cancro, disturbi autoimmuni e del sistema nervoso centrale. Le piccole molecole che inibiscono le chinasi sono quindi emerse come una nuova classe di trattamenti efficaci contro queste malattie. Il progetto TAKTIC (Translational kinase tumour inhibitor discovery consortium), finanziato dall’UE, si è concentrato sugli inibitori dei complessi della chinasi IkB (IKKa, IKKb) e delle chinasi NIK coinvolte nella via di segnalazione NF-kB. In assenza di questo segnale gli inibitori IkB si legano ai fattori di trascrizione NF-kB sequestrandoli nel citoplasma. La cascata NF-kB si avvia con segnali a monte dalla superficie cellulare o all’interno della cellula che attivano la fosforilazione di IkB da parte del complesso IKK e permettono a NF-kB di entrare nel nucleo e regolare l’espressione genica. I ricercatori di TAKTIC hanno sottoposto a screening oltre 2 300 composti per identificare molecole inibitrici altamente specifiche rispetto alle chinasi del pathway NF-kB. Il processo è stato aiutato da modelli in silico e studi di docking. Sulla base di selettività e potenza inibitoria delle chinasi le molecole più attive (hit) sono state raggruppate in 15 differenti serie chimiche e ottimizzate sulla base delle relazioni struttura-attività (SAR). Sono stati scoperti composti guida promettenti contro le chinasi NIK e IKK con potenza di ordine nanomolare. Ci si aspetta che nel loro insieme le attività TAKTIC migliorino la competitività delle aziende biotech coinvolte e forniscano nuovi trattamenti per molte malattie incluso il cancro. La piattaforma generata per il processo di scoperta dei farmaci ha potenzialità per aiutare le aziende farmaceutiche nell’identificazione di nuove piccole molecole in grado di inibire altre protein-chinasi.
Parole chiave
Farmaci, protein-chinasi, inibitore, IKKa, IKKb, NIK, segnalazione NF-kB