W poszukiwaniu innowacyjnych leków molekularnych
Kinazy białkowe są enzymami katalizującymi reakcję fosforylacji i aktywującymi tym samym inne białka. Fosforylacja białek jest jednym z najpowszechniejszych mechanizmów transdukcji sygnału i kontroli rozlicznych procesów komórkowych. Około 30% wszystkich białek człowieka może ulegać fosforylacji przez kinazy, a ich niedobór może mieć wyniszczające konsekwencje: może prowadzić do chorób nowotworowych i autoimmunologicznych oraz zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz stały się nową klasą skutecznych terapeutyków tych chorób. Podczas finansowanego przez UE projektu TAKTIC (Translational kinase tumour inhibitor discovery consortium) koncentrowano się na inhibitorach kompleksów kinaz IkB (IKKa, IKKb) oraz kinaz NIK należących do szlaku sygnałowego NF-kB. W nieobecności sygnału inhibitory IkB wiążą czynniki transkrypcyjne NF-kB, przez co gromadzą się one w cytoplazmie. Kaskadę NF-kB uruchamiają działające uprzednio sygnały z powierzchni lub wnętrza komórki, które aktywują kompleks IKK w celu fosforylacji IkB oraz umożliwiają wniknięcie NF-kB do jądra komórkowego i regulują ekspresję genów. Badacze z projektu TAKTIC przeprowadzili badania przesiewowe ponad 2300 związków, aby zidentyfikować wysoce swoiste inhibitory kinaz ze szlaku NF-kB. Proces ten wspomagało modelowanie in silico i badania dokowania molekularnego. Trafienia, tj. związki selektywne wobec kinaz i mające działanie hamujące, podzielono na 15 różnych serii chemicznych i zoptymalizowano na podstawie zależności między strukturą a aktywnością (SAR). Odkryto obiecujące związki wiodące skierowane wobec kinaz NIK i IKK, których działanie stwierdza się przy stężeniach w skali nanomolowej. Podsumowując, oczekuje się, że działania w ramach projektu TAKTIC zwiększą konkurencyjność uczestniczących w nim przedsiębiorstw biotechnologicznych i dostarczą innowacyjnych leków na różne choroby, w tym nowotwory złośliwe. Opracowana platforma do odkrywania leków będzie użyteczną pomocą dla firm farmaceutycznych w identyfikacji nowych inhibitorów drobnocząsteczkowych innych kinaz białkowych.
Słowa kluczowe
Leki, kinaza białkowa, inhibitor, IKKa, IKKb, NIK, szlak sygnałowy NF-kB