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Thyroid hormone and development of cardiomyocytes derived from human embryonic and induced pluripotent stem cells

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Beschleunigte Reifung von Herzmuskelzellen für Transplantation

Regenerative Therapien eignen sich vor allem zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen. Derzeit wird intensiv daran gearbeitet, die Differenzierung von Stammzellen zu Herzmuskelzellen für die klinische Praxis voranzutreiben.

Gesundheit

Menschliche embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) sind, wie sich herausstellt, hervorragende Quellen für zahlreiche Arten differenzierter Zellen. Da sie menschlichen Ursprungs, einfach zu isolieren und lange Zeit in Kultur überlebensfähig sind, eignen sie sich ideal für die regenerative Medizin. Bisherige Differenzierungsversuche zeigten in vitro, dass aus hES-Zellen und iPS-Zellen unreife Kardiomyozyten ähnlich dem neonatalen Phänotypen generiert werden können. Zunehmend geht man davon aus, dass Schilddrüsenhormone die Kardiomyozytenreifung beeinflussen. In der Embryonalentwicklung wird der Reifungseffekt auf Kardiomyozytenvorläufer durch mütterliche Schilddrüsenhormone von Mechanismen verhindert, die der In-vitro-Differenzierung von Herzstammzellen ähneln. Um dieses Problem zu klären, sollte das EU-finanzierte Forschungsprojekt T3D3 STEM CELLS den Schilddrüsenhormonsignalweg modulieren, um die Reifung von Kardiomyozyten zu fördern. Hierzu wurde untersucht, wie sich das T3-Hormon auf die Reifung von Kardiomyozyten auswirkt, die entweder aus hES- oder aus iPS-Zellen generiert worden waren. Während verschiedene Marker für die Differenzierung zu Kardiomyozyten ermittelt wurden, stellte sich heraus, dass T3 weder Zellgröße noch Organisation dieser Zellen beeinflusst. Allerdings zeigten mit T3 behandelte Zellen eine Zunahme des spontanen Herzschlags mit veränderter Dynamik der intrazellulären Kalziumionenkonzentrationen – Schlüsselfaktoren für die Regulierung des Herzschlags. So kann man davon ausgehen, dass nach der Behandlung mit T3 ein reiferer Kardiomyozytenphänotyp entsteht. Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass das Schilddrüsenhormon-modifizierende Enzym Deiodinase 3 (D3) bei hESC-derivierten Kardiomyozyten einen unreifen Phänotyp hervorbringt. Während der Entwicklung baut D3 mütterliches T3 ab, um zu frühes Wachstum und Reifung des Herzens zu verhindern. Mit einem Inhibitor gegen das D3-Enzym in Kombination mit dem T3-Hormon gelang es, die Reifung weiter zu verstärken. Insgesamt unterstreichen die Ergebnisse von T3D3 STEM CELLS die Bedeutung des Schilddrüsenhormonsignalwegs bei der Kardiomyozytendifferenzierung. Eine Modulation des Signalwegs durch hormonelle Stimulation oder Hemmung modifizierender Moleküle könnte die Reifung von Stammzell-derivierten Kardiomyozyten verbessern.

Schlüsselbegriffe

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Differenzierung, Kardiomyozyten, embryonale Stammzellen, induzierte pluripotente Stammzellen, Schilddrüsenhormon , Deiodinase 3

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