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DECiphering the role of long non COding Rna in cancer

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La valeur de l'ADN non codant

Il semblerait que l'ADN non codant, parfois improprement appelé ADN poubelle, ne soit pas si inactif après tout. Les recherches de l'Union européenne ont ainsi découvert l'origine moléculaire de son implication dans certains cancers.

Santé

Plus de 98 % du génome humain ne code pas de protéines. Des recherches récentes démontrent pourtant que plus de 90 % de notre ADN est effectivement transcrit (transposé sous forme d'ARN). Les longs ARN non codants (ARNnc) représentent la majeure partie de ces transcripts. Parmi ceux-ci, les longs ARN intergéniques non codants (ARNlinc) semblent impliqués dans le contrôle épigénétique de la transcription génétique. Plusieurs recherches ont montré qu'une mauvaise régulation de ces ARNlinc était impliquée dans l'émergence de certains cancers. Le projet DECODER (Deciphering the role of long non coding RNA in cancer) a donc été initié pour explorer le rôle des longs ARN intergéniques non codants dans la transformation et la différenciation cellulaire. Les partenaires du projet ont choisi la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), un sous-type de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) comme système modèle. La leucémie aiguë promyélocytaire se caractérise par une translocation réciproque, responsable de la fusion du gène promyélocytaire (PML) avec le gène tronqué du récepteur alpha de l'acide rétinoïque (RAR-alpha). Le traitement par l'acide transrétinoïque (ATRA) est capable d'induire une rémission complète chez la plupart des patients en modulant l'expression de milliers de loci génétiques dont de nombreux ARNlinc. Ce traitement entraîne la maturation des cellules malignes et leur remodelage épigénétique Les blastes sont les premières cellules sanguines et les plus indifférenciées, elles donnent naissance à toutes les lignées de plaquettes, ainsi qu'aux leucocytes et aux globules rouges. Dans le cas de la leucémie aiguë promyélocytaire, on observe une surproduction de promyélocytes anormaux incapables de se développer en leucocytes matures. Les chercheurs du projet ont étudié le profil d'expression des ARNlinc au cours de la maturation, induite par le traitement à l'acide transrétinoïque, des promyélocytes. Ils ont pu identifier une famille de longs ARN non codants dont certains sont significativement surexprimés par le traitement ATRA dans les promyélocytes et pendant la maturation normale des granulocytes. Ces résultats suggèrent que les ARNlinc font probablement partie du programme génétique activé pendant la maturation des promyélocytes. La famille d'ARNlinc identifiée par les chercheurs pourrait donc servir de biomarqueur pour évaluer la réponse de la leucémie au traitement. La surexpression du gène correspondant (entraînant la production de plus d'ARNlinc) stoppe la division cellulaire. Les chercheurs ont également observé que les mêmes ARN étaient surexprimés pendant un traitement ATRA dans les échantillons de leucémie aiguë myéloblastique. Ces travaux devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la dérégulation épigénétique du cancer et les liens fonctionnels entre ARN codant et non-codant. Ce qui in fine, devrait déboucher sur le développement de thérapies innovantes.

Mots‑clés

ADN non codant, cancer, long ARN intergénique non codant, cancer aigu promyélocytaire, biomarqueur, nouveaux traitements

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