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Understanding the molecular mechanism of enzymatic processes by a combination of NMR spectroscopy and molecular dynamics simulations

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Le niveau atomique des réactions enzymatiques

Les enzymes peuvent accélérer les réactions de 15 ordres de magnitude, soit 1 000 000 000 000 000 de fois! Des chercheurs de l'UE ont étudié au niveau atomique la dynamique du comportement des enzymes pendant une réaction.

Santé

Les enzymes sont impliquées dans toutes les réactions chimiques de notre corps. Elles sont essentielles à une bonne santé et sont aussi utilisées pour de nombreux processus industriels calqués sur des systèmes naturels. Le projet MMEP a proposé une description détaillée de l'action de deux enzymes importantes, la cyclophiline A (CypA) et la PagP. La CypA est très importante dans des maladies de l'homme. Elle régule la circulation et le repliement des protéines, et elle est secrétée suite à des stimuli inflammatoires. Des chercheurs ont intégré des mesures expérimentales à des simulations de dynamique moléculaire. Ils ont appliqué une approche originale impliquant des décalages chimiques, des changements dans la fréquence de résonance du noyau des atomes. Ces changements ont été mesurés par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. L'intégration des données expérimentales a conduit à corriger le champ de force, afin d'obtenir un meilleur accord entre la simulation et les données expérimentales. Les scientifiques ont aussi utilisé des méthodes sophistiquées pour réduire le problème de l'échantillonnage de conformation lorsque les molécules changent de forme, affectant le substrat. Le projet MMEP a révélé en détail l'action de la CypA au niveau atomique, lorsque l'enzyme parvient à substituer un atome dans le substrat. En partant de ce modèle, l'équipe a conçu un test impliquant la substitution d'un seul atome, ce qui suffit à réguler le rendement de la réaction. Le projet a réussi à décrire la dynamique de l'enzyme CypA à l'intérieur d'une molécule. Cette enzyme est omniprésente dans la gestion de la cellule, et intervient dans des maladies aussi diverses que les problèmes cardiovasculaires, les infections par des virus, la neurodégénérescence, le cancer, l'arthrite rhumatoïde, la sepsie, l'asthme et la parodontite. Il est probable que l'éclaircissement du rôle de la CyPA améliore la compréhension des mécanismes atomiques de ces maladies, et contribue à de nouvelles thérapies pharmacologiques.

Mots‑clés

Atomique, enzyme, CypA, repliement de protéine, dynamique moléculaire, simulation, décalage chimique, spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, conformation, maladie, thérapie

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