Atomaktivitäten in Enzymreaktionen
Enzyme sind an allen chemischen Reaktionen im Körper beteiligt und von entscheidender Bedeutung für eine optimale Gesundheit, sie könnten in vielen industriellen Prozessen zur Nachahmung natürlicher Systeme verwendet werden. Das Projekt MMEP entwickelte eine detaillierte Beschreibung der Aktivitäten der beiden wichtigen Enzyme Cyclophilin A (CypA) und PAgP. Vor allem CypA spielt eine wichtige Rolle bei menschlichen Krankheiten. Es reguliert Proteinfaltung und -transport und wird in Reaktion auf entzündliche Reize ausgeschieden. Die Forscher kombinierten experimentelle Messungen mit Molekulardynamik-Simulationen. Dabei nutzten sie einen neuen Ansatz mit chemischen Verschiebungen, also Veränderungen in den Resonanzfrequenzen der Atomkerne. Diese wurden mittels Kernresonanzspektroskopie bestimmt. Die Eingabe von experimentellen Daten führte zu effektiven Korrekturen des Kraftfeldes, sodass die Simulation besser mit den experimentellen Daten übereinstimmte. Die Wissenschaftler integrierten außerdem fortschrittliche Samplingmethoden, um das Problem der Konformationsänderung zu verringern, bei der die Moleküle ihre Form verändern und Änderungen im Substrat bewirken. MMEP hat Details der Arbeitsweise von CypA auf atomarer Ebene enthüllt, wenn das Enzym im Substrat erfolgreich ein Atom ersetzt. Auf Basis dieses Modells entwickelte das Team einen markanten Test mit einer einzigen Atomsubstitution, die ausreicht, um den Durchsatz der Reaktion zu regeln. In dem Projekt konnte die Untermolekulardynamik des Enzyms CypA erfolgreich skizziert werden. CypA ist omnipräsent im Zellenmanagement und an unterschiedlichsten Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Virusinfektionen, Neurodegeneration, Krebs, rheumatoider Arthritis, Sepsis, Asthma und Parodontitis beteiligt. Neue Erkenntnisse über die Rolle von CyPA werden wahrscheinlich zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Krankheiten und zur Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien beitragen.
