Química más biología igual a reducción del cáncer
La combinación de la química sintética y la biología es idónea para el estudio de moléculas biológicas implicadas en procesos patológicos y para el diseño de nuevos fármacos dirigidos a dianas biológicas. Unos biólogos químicos iniciaron el proyecto «Using chemical-biology to synthesis and study nuclear receptor proteins» (CHEMBIONMR), financiado con fondos europeos, con el propósito de desvelar algunas de las moléculas y fragmentos moleculares involucrados en el cáncer de mama. Para ello, se centraron en el estudio de los receptores estrogénicos (RE). Aproximadamente, el 75 % de los cánceres de mama son positivos para RE, lo cual indica que los estrógenos activan su crecimiento. Las modificaciones postraduccionales (MPT) tienen lugar después de la traducción del ARN mensajero a cadenas de aminoácidos en los ribosomas. Este proceso resulta fundamental para la futura función de muchas moléculas, por lo que las MPT constituyen dianas de interés para tratamientos farmacológicos. Además, intervienen en la actividad de los RE. Hasta ahora, la síntesis de vectores de RE con MPT ha sido bastante complicada. El equipo de CHEMBIONMR logró introducir MPT en un extremo del dominio de unión a ligandos (la región del RE que se une a los estrógenos) del RE. Con objeto de demostrar los efectos de las MPT en la actividad de los RE, se introdujo también una sonda fluorescente en una localización precisa. Para lograrlo, se emplearon diversas técnicas biofísicas como la polarización fluorescente, el dicroísmo circular y la resonancia magnética nuclear así como simulaciones moleculares dinámicas. Los resultados revelaron una vía de activación de los RE dependiente de una MPT (fosforilación) y, sin embargo, independiente del ligando. Esto explica la existencia de cánceres de mama negativos para RE y resistentes al tamoxifeno. El tamoxifeno es un antagonista de los RE, es decir, es una molécula similar a los estrógenos que compite con ellos por el dominio de unión a ligandos del RE. Es posible que, en algunos casos, el tratamiento con tamoxifeno no impida la progresión del cáncer porque la activación de los RE depende de la fosforilación del receptor y no de la unión del ligando. los resultados de CHEMBIONMR han permitido no solo entender mejor el cáncer de mama y los mecanismos de activación de los RE, proporcionando dianas terapéuticas, sino también desarrollar herramientas de interés para el estudio de las MPT que resultan cruciales para la señalización celular y las funciones moleculares. Se espera que los resultados obtenidos permitan entender mejor los procesos patológicos y aceleren el diseño de tratamientos novedosos que beneficiarían a millones de personas en todo el mundo.
Palabras clave
Cáncer de mama, receptores estrogénicos, RE, modificaciones postraduccionales, MPT, sonda fluorescente, tamoxifeno
