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Gene Discovery in Melanoma Progression and Therapeutic Resistance

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Nuevas mutaciones en el melanoma

El melanoma es uno de los cánceres más frecuentes y presenta una alta tasa de morbilidad. Cerca del 60 % de los casos presentan mutaciones en la quinasa BRAF (en la posición 600), pero se cree que son necesarios eventos genéticos adicionales para que se produzca la transformación maligna.

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El melanoma metastásico maligno tiene un mal pronóstico y, aunque determinados inhibidores que actúan de manera específica frente a la quinasa BRAF mutada han demostrado tener eficacia clínica, la resistencia adquirida obstaculiza el potencial curativo de estas estrategias. Sin embargo, el descubrimiento de mutaciones transformantes es complicado por la gran cantidad de mutaciones pasajeras causadas por la exposición a radiación ultravioleta. Con el objetivo de abordar este problema, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea «Gene discovery in melanoma progession and therapeutic resistance» (MELANOMA GENES) emplearon un modelo experimental de ratón de la enfermedad. Este ratón transgénico portaba la proteína humana BRAF mutada específicamente en melanocitos y presentaba hiperpigmentación de la piel y la formación de melanoma. El largo periodo de latencia antes de la aparición del cáncer en este ratón ofrece una situación ideal para la detección de mutaciones modificadoras. Los investigadores cruzaron este modelo de ratón con el modelo de ratón que porta el transposón «Sleeping Beauty», una secuencia de ADN capaz de saltar entre posiciones a lo largo del genoma. Estos observaron un incremento significativo de la tumorogénesis y analizaron los sitios de inserción del transposón para identificar los genes responsables de este fenómeno. Se identificó un conjunto de genes con papeles establecidos en la formación del melanoma. El gen amplificador de polycomb 1 (EPC1) fue uno de los genes alterados más comunes y, dada su implicación en otros cánceres, los investigadores decidieron explorar en detalle su papel como supresor tumoral en el melanoma. La supresión de la expresión del gen EPC1 afectó de manera significativa a la proliferación y a la transformación de células del melanoma. Posteriormente, los socios del consorcio se propusieron determinar los genes responsables de la aparición de resistencia farmacológica. En este sentido, estos trataron ratones con melanoma con un inhibidor de la quinasa BRAF y esperaron a que aparecieran tumores resistentes a fármacos. Gracias a la secuenciación genómica se identificaron ocho loci que estaban mutados tras el tratamiento farmacológico. La evaluación funcional de estos genes señaló la implicación de la ruta Pi3K en la aparición de resistencia farmacológica. Aparte de proporcionar conocimientos fundamentales sobre la etiología genética del melanoma, los descubrimientos del proyecto MELANOMA GENES tienen importantes implicaciones clínicas. Además, se espera que estos conduzcan la investigación y el desarrollo de fármacos hacia una nueva generación de medicamentos frente al melanoma con mejor eficacia clínica y mínima resistencia farmacológica.

Palabras clave

Melanoma, quinasa BRAF, resistencia farmacológica, EPC1, PI3K

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