Nuove mutazioni del melanoma
Il melanoma maligno metastatico è difficile da diagnosticare e, benché gli inibitori che attaccano il gene BRAF mutato abbiano dimostrato efficacia clinica, la resistenza acquisita ostacola il potenziale terapeutico di queste strategie. La scoperta delle mutazioni che danno luogo alla trasformazione, inoltre, è complicata dal gran numero di mutazioni passeggere provocate dall’esposizione alla luce ultravioletta. Gli scienziati del progetto MELANOMA GENES (“Gene discovery in melanoma progression and therapeutic resistance”), finanziati dall’UE, hanno affrontato questo problema avvalendosi di un modello animale della malattia, con un ratto transgenico che presentava la mutazione della proteina BRAF umana specificamente nei melanociti, una iperpigmentazione della pelle e la formazione del melanoma. La lunga latenza dell’insorgenza del cancro in questo ratto ha offerto la situazione ideale per eseguire lo screening delle mutazioni driver. I ricercatori hanno accoppiato questo ratto con un ratto portatore del trasposone sleeping beauty, un elemento del DNA in grado di saltare tra le posizioni del genoma, osservando una significativa accelerazione dell’oncogenesi e analizzando i siti di inserimento del trasposone al fine di identificare i geni responsabili del fenomeno. Il team ha quindi identificato una serie di geni con ruoli definiti nella formazione del melanoma. L’EPC1 (Enhancer of Polycomb 1) è uno dei geni più frequentemente alterati e, considerato il suo coinvolgimento in altre forme tumorali, gli scienziati hanno deciso di approfondire ulteriormente il suo ruolo come soppressore tumorale nel melanoma. La soppressione dell’espressione EPC1 influisce in modo rilevante sulla proliferazione e sulla trasformazione delle cellule del melanoma. Il consorzio, inoltre, era intenzionato a identificare i geni responsabili della farmacoresistenza e in questo contesto ha trattato i ratti affetti da melanoma con un inibitore di BRAF, attendendo l’emergere dei tumori farmacoresistenti. Il sequenziamento genomico ha permesso di identificare otto loci genetici mutati dopo il trattamento farmacologico e la valutazione funzionale di questi geni ha indicato il coinvolgimento del percorso del PI3K nell’emergere della farmacoresistenza. Oltre a fornire informazioni fondamentali riguardanti l’eziologia genetica del melanoma, i risultati dello studio MELANOMA GENES presentano interessanti implicazioni cliniche e saranno utili per indirizzare la ricerca e lo sviluppo di farmaci di nuova generazione contro il melanoma che offrano una migliore efficacia clinica e una minima resistenza ai medicinali.
Parole chiave
Melanoma, chinasi BRAF, farmacoresistenza, EPC1, PI3K
