Proteinaggregation beeinträchtigt zelluläre Fitness
Unlösliche Proteinaggregate, bei denen sich Proteine nicht zu ihrer normalen Konfiguration falten, sind Auslöser von Krankheiten wie Alzheimer-Demenz und Morbus Parkinson. Die Fehlfaltung erhöht die Tendenz eines Proteins, an sich selbst zu binden, was zum Verlust der normalen Funktion oder sogar zu Toxizität führt. Problematisch ist die Proteinfehlfaltung und -aggregation jedoch nicht nur als Auslöser menschlicher Krankheiten, sondern auch bei der biotechnologischen großindustriellen Produktion von Proteinen. Das EU-finanzierte Projekt "Intracellular protein aggregation: Fitness and evolution" (FITNESS & EVOLUTION) entwickelte einfache Zellmodelle, um zu ermitteln, wie die Proteinaggregation die zelluläre Fitness beeinträchtigt. Da Proteinaggregate aber mitunter auch wichtig für die Zellfunktion sind, sollte geklärt werden, warum im Verlauf der Evolution eine Selektion stattfand. Hierzu wurde die zelluläre Fitness mehrerer Hefestämme definiert, die sich in ihrer Bereitschaft unterschieden, ein spezifisches funktionelles Proteinaggregat zu bilden. Die Forscher entwarfen ein Modellsystem, in dem das funktionelle Protein entweder einen störenden, neutralen oder positiven Einfluss auf das Wachstum der Hefezelle hatte. Je nachdem, ob das Protein einen vor- oder nachteiligen Effekt hat, würde die Aggregation und daraus resultierende Inaktivierung das Zellwachstum hemmen bzw. fördern, ein neutraler Effekt hingegen hätte keinen erkennbaren Einfluss. Aus den Ergebnissen dieser Studie kam FITNESS & EVOLUTION zum Schluss, dass die Proteinaggregation sowohl evolutionäre Vor- als auch Nachteile gebracht hat. So entwickelten Zellen offenbar Qualitätskontrollmechanismen, um eine Proteinaggregation zu tolerieren. Sie verbessern das zelluläre Überleben unter variablen Bedingungen, indem die Variabilität der Population erhöht wird. Genauere Kenntnisse zur Modulation der Proteinaggregation fördern die Entwicklung neuer Strategien gegen diese schweren Erkrankungen und vereinfachen die biotechnologische Herstellung von Proteinen.
Schlüsselbegriffe
Zelluläre Fitness, fehlgefaltete Proteine, Krankheit, Proteinaggregation, Evolution
