Vers une meilleure source de cellules souches neurales
Les CSN peuvent se propager in vitro et conserver la capacité à se différencier en cellules neuronales, astrocytes et oligodendrocytes. Cependant, la capacité des CSN à produire des types neuronaux cliniquement pertinents est faible et par ailleurs se perd progressivement lors de la culture. Le but ultime du projet MODNEURDEVDIS (Self-renewal, fate potential and plasticity of human embryonic and induced pluripotent stem cell-derived neural stem cells), financé par l'UE, était d'identifier les exigences de croissance et les voies de signalisation des CSN afin d'optimiser leur application dans des thérapies à base de remplacement cellulaire. Les principaux objectifs étaient l'identification des changements épigénétiques lors de la culture des CNS et le développement de nouveaux moyens de préserver l'identité des CSN. Les chercheurs ont établi une culture neurale à long terme des CSN à partir de cellules souches embryonnaires humaines, l'utilisant comme plateforme pour suivre le développement des CSN. Ils ont également créé une lignée de CS avec un marqueur fluorescent génétique qui leur a permis d'identifier ces CSN récemment produites. Des types distincts de CSN ont été caractérisés sur une période de 220 jours en culture. Chaque type de CSN se démarquait au niveau morphologique et biochimique, ainsi que par sa capacité à se développer dans différentes régions du cortex du système neural. Les chercheurs ont pu isoler des cellules neuroépithéliales précoces (les premières CSN) pouvant apparaître dans plusieurs régions cérébrales. Il est intéressant de remarquer qu'ensemble ces types de cellules ont pu reconstituer les régions qui apparaissent au cours de tout le développement cortical. Les partenaires ont créé une base de données des différences épigénétiques entre les types de CSN formant le cortex, suivies d'une validation à l'aide de la technologie knockdown. Ces efforts ont conduit à une liste concluante de gènes spécifiques qui sont activés ou réprimés lors de la génération des types spécifiques de CSN. Pour la validation finale, les scientifiques ont utilisé de petites molécules pour activer ou désactiver les voies de signalisation subséquentes. Cette branche de la recherche a résulté en un pilier majeur du projet: le développement d'un protocole rationalisé et solide de génération de CSN corticales purifiées à usage clinique à partir de CS embryonnaires humaines. L'équipe a confirmé cette méthode sur les CS pluripotentes murines et humaines et dans une variété de modèles de différenciation neurale. Plus important, les résultats ont été appliqués à une méthode récemment mise au point de génération d'organoïdes cérébraux, des structures 3D auto-assemblées qui imitent les aspects fondamentaux de la corticogenèse des sujets sains et malades. Outre le fait qu'elles apportent des informations biologiques fondamentales, les CSN aideront à modéliser le développement humain normal et à définir la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Sur le long terme, ces lignées pourront aussi servir à mettre au point des médicaments.
