Bessere Quelle für neuronale Stammzellen gesucht!
Neuronale Stammzellen können sich in vitro vermehren und dabei die Fähigkeit behalten, sich in neuronale Zellen, Astrozyten und Oligodendrozyten zu differenzieren. Das Vermögen neuronaler Stammzellen zur Erzeugung klinisch relevante neuronaler Typen ist jedoch gering und geht bei der Kultivierung schrittweise weiter verloren. Übergeordnetes Ziel des von der EU geförderten Projekts MODNEURDEVDIS (Self-renewal, fate potential and plasticity of human embryonic and induced pluripotent stem cell-derived neural stem cells) war, Wachstumsbedingungen und Signalwege neuronaler Stammzellen zu finden, um deren Anwendung in Zellersatztherapiern zu optimieren. Hauptziele waren die Identifizierung epigenetischer Veränderungen während der Kultur neuronaler Stammzellen und die Entwicklung neuer Wege zur Konservierung der Identität von neuronalen Stammzellen. Die Forscher richteten eine NSC-Langzeitkultur aus menschlichen embryonalen Stammzellen als Plattform zur Nachverfolgung der NSC-Entwicklung ein. Sie schufen außerdem eine Stammzellenlinie mit genetischer Fluoreszenzmarkierung, die ihnen dabei half, die neu erzeugten neuronalen Stammzellen zu identifizieren. Über einen Zeitraum von 220 Tagen in Kultur charakterisierte man unterschiedliche Typen neuronaler Stammzellen. Jeder der NSC-Typen war morphologisch, biochemisch und in der Fähigkeit anders, sich zu verschiedenen Regionen des Kortex des neuronalen Systems zu entwickeln. Die Forscher konnten frühe neuroepitheliale Zellen (die frühesten NSCs) isolieren, die viele Hirnregionen ergeben können. Bemerkenswerterweise waren diese Zelltypen in der Lage, die Regionen wiederherzustellen, die im Laufe der gesamten kortikalen Entwicklung erscheinen. Die Partner erstellten eine Datenbank der epigenetischen Unterschiede zwischen den Typen der kortexbildenden neuronalen Stammzellen. Es folgte die Validierung mittels Knockdown-Technologie. Diese Vorgehensweise ergab eine eindeutige Liste spezifischer Gene, die bei der Erzeugung spezifischer Typen neuronaler Stammzellen aktiviert oder unterdrückt werden. Zur abschließenden Validierung nutzten die Wissenschaftler kleine Moleküle, um die nachfolgenden Signalwege zu aktivieren oder zu schließen. Dieser Forschungsstrang resultierte im größten Meilenstein des Projekts, der Entwicklung eines optimierten und robusten Protokolls zur Erzeugung klinisch relevanter, gereinigter, kortikaler neuronaler Stammzellen aus humanen embryonalen Stammzellen. Das Team bestätigte diese Methode sowohl an Mäusen als auch an humanen pluripotenten Stammzellen sowie in einer Vielzahl von neuronalen Differenzierungsschemata. Noch wichtiger ist, dass die Erkenntnisse bei einer kürzlich entwickelten Methode der Erzeugung von zerebralen Organoiden, dreidimensionalen selbstorganisierenden Strukturen, angewandt wurden, die grundlegende Aspekte der Kortikogenese bei Gesundheit und Krankheit nachahmen. Abgesehen von der Bereitstellung fundamentaler biologischer Einblicke werden die klar definierten NSCs Hilfestellung bei der Modellierung der humanen normalen Entwicklung und der Abgrenzung der Pathogenese neurodegenerativer Krankheiten leisten. Langfristig könnten diese Linien auch in der Arzneimittelforschung eingesetzt werden.
Schlüsselbegriffe
neuronale Stammzellen, MODNEURDEVDIS, Selbsterneuerung, Signalwege, epigenetisch
