La fin des cellules tumorales dans une liaison
L'E-cadhérine est exprimée à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes, tels que les poumons, les voies digestives et les testicules. Elle est responsable de l'intégrité des tissus des muqueuses, qui constituent la première ligne de défense contre les molécules toxiques de l'environnement. Lorsque les cadhérines se lient pour former des dimères, elles s'échangent les brins au niveau de leur zone d'adhérence. Cela nécessite l'introduction du tryptophane dans une poche réceptrice de la molécule partenaire qui forme le dimère, un ensemble de deux molécules analogues liées ensemble. Grâce à l'enveloppe européenne, le projet DETACH (Destabilization of the epithelial tissue architecture by competition with E-cadherin homo-dimer formation: small molecule-induced disruption of the epithelium integrity and functions) a analysé la dynamique moléculaire de ce processus d'adhérence. DETACH visait à radiographier les structures cristallographiques de l'E-cadhérine et d'autres cadhérines dans les complexes de polluants environnementaux tels que les hydrocarbures aromatiques polycycliques. Ces composés présentent des éléments structurels et chimiques proches de la chaîne latérale du tryptophane. Ils pourraient donc se lier au site récepteur, au détriment des tissus épithéliaux. Bien qu'aucune structure complexe n'ait pu être obtenue pour prouver ces mécanismes, la structure cristalline à haute définition de la P-cadhérine native a été définie. La P-cadhérine est un élément classique de la famille des cadhérines dont les caractéristiques n'avaient jamais été définies auparavant. Elle joue un rôle dans plusieurs maladies, dont le cancer. La structure de la liaison de l'E-cadhérine avec les métaux lourds a également fait l'objet d'une étude. Les cadhérines sont des molécules dépendantes du calcium. Si ce métal est remplacé par un métal lourd (le mercure (Hg2+) ou le cuivre (Cu2+) par exemple), l'épithélium sera endommagé. Les scientifiques n'ont pas pu établir la structure cristalline des cadhérines dont le métal a été modifié. Mais les résultats montrent que le remplacement par un métal lourd porte atteinte à leur fonctionnement et au repliement des chaînes. DETACH a également passé en revue un ensemble de 30 petites molécules environ (peptidomimétiques) spécialement choisies par le groupe de chercheurs afin de les lier au site récepteur de la cadhérine en vue de moduler les propriétés d'adhérence. C'est l'une des premières tentatives visant à créer de petites molécules capables de cibler les dimères des brins identifiés lors de l'analyse de la structure cristalline. Deux composés sélectionnés sont parvenus à inhiber l'adhérence de l'E-cadhérine, même à des concentrations micromolaires. L'un de ces peptides a pu être cristallisé avec l'E-cadhérine. Ces résultats ouvrent la voie à une approche structurelle des médicaments qui permettra la conception d'inhibiteurs de cadhérines pour le traitement contre le cancer. Les composants mis au point par le projet DETACH pourraient être utilisés pour analyser les procédés cellulaires et mettre au point de nouveaux modulateurs de l'adhérence cellulaire. Parmi les usages possibles figurent les stratégies diagnostiques et thérapeutiques contre certains cancers.
Mots‑clés
Tumeur, adhérence cellulaire, E-cadhérine, inhibiteurs d'adhérence, métaux lourds, antagoniste