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New AntiBacterials with Inhibitory activity on Aminoacyl-tRNA Synthetases

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Une nouvelle classe d'antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est une question de plus en plus préoccupante pour la santé de la population mondiale et elle a déjà de sérieuses conséquences en termes de pratique clinique. De nouveaux composés sont nécessaires d'urgence pour lutter contre ces agents pathogènes résistants.

Santé

Ces dernières décennies, le nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché s'est considérablement réduit. De plus, ceux en développement appartiennent à des familles chimiques connues contre lesquelles une résistance pourrait déjà avoir été signalée. Nous avons donc besoin de nouveaux agents thérapeutiques dont le mode d'action s'attaque à des cibles bactériennes qui n'ont encore jamais été utilisées. Les chercheurs du projet NABARSI (New antibacterials with inhibitory activity on aminoacyl-tRNA synthetases), financé par l'UE, se sont donc intéressés aux inhibiteurs ciblant les aminoacyls-tRNA synthétases (aaRS), des enzymes qui participent à la synthèse protéique des bactéries. Pour ce faire, ils ont suivi un programme de recherche de médicaments innovant, rassemblant les technologies de criblage les plus modernes, des méthodologies de synthèse avancées et de nouvelles méthodes in vitro d'études des mécanismes d'actions des molécules. Ils se sont intéressés à plusieurs pathogènes multirésistants aux antibiotiques (MDR, pour multi-drug resistant) comme Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli. La stratégie de synthèse alliait techniques rationnelles et simulations informatiques pour obtenir des molécules présentant une activité inhibitrice potentielle sur ces enzymes. Les partenaires du projet ont ainsi généré une librairie de près de huit millions de composés uniques disponibles dans le commerce. La capacité inhibitrice de plus de 3 300 de ces composés a ensuite été testée au cours du projet, en utilisant des essais in vitro innovants capables de mesure l'activité enzymatique des aaRS bactériens au sein de la cellule hôte humaine. L'une des difficultés rencontrées par les chercheurs pendant ce projet concerne l'identification de composés susceptibles de toucher leurs cibles spécifiques et donc d'inhiber la croissance bactérienne sans affecter les enzymes humaines. Les chercheurs ont découvert trois antibiotiques inhibiteurs d'aaRS, potentiellement intéressants et présentant un large spectre d'activité sur les bactéries Gram négatives dont plusieurs isolats cliniques. Ils ont par ailleurs déposé plusieurs brevets concernant ces nouveaux composés. Considérant la mortalité et la morbidité croissante provoquées par ces pathogènes multirésistants sur les patients hospitalisés immunodéprimés ou les personnes âgées, ces résultats sont d'une extrême importance d'un point de vue clinique. Le développement et les prochains essais de ces trois nouveaux antibiotiques pourraient grandement améliorer le système de soins des pays de l'UE et épargner la vie de milliers de patients chaque année.

Mots‑clés

Antibiotiques, résistance aux antibiotiques, NABARSI, inhibiteur, aminoacyl -tRNA synthétase

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