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New AntiBacterials with Inhibitory activity on Aminoacyl-tRNA Synthetases

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Una nuova classe di antibiotici

La resistenza antimicrobica è un problema sanitario globale crescente con gravi conseguenze cliniche. Sono urgentemente necessari nuovi composti per contrastare i patogeni resistenti.

Salute

Negli ultimi decenni c’è stata una notevole riduzione del numero di nuovi antibiotici immessi sul mercato. Inoltre quelli in fase di sviluppo appartengono a famiglie di composti già esistenti contro i quali potrebbe già essere stata segnalata resistenza. Sono necessari agenti antibatterici chimicamente nuovi che agiscano su target batterici non ancora sfruttati. Gli scienziati del progetto NABARSI (New antibacterials with inhibitory activity on aminoacyl-tRNA synthetases), finanziato dall’UE, hanno iniziato a identificare gli inibitori delle amminoacil-tRNA-sintetasi (aaRS), enzimi necessari per produrre proteine all’interno delle cellule batteriche. A tal fine hanno seguito un programma rivoluzionario di scoperta farmacologica che include nuove tecnologie di screening computazionale, metodologie di sintesi e studi avanzati meccanicistici e in vitro. Hanno studiato batteri patogeni multifarmaco resistenti (MDR) inclusi Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ed Escherichia coli. L’approccio di progettazione dei farmaci prevedeva tecniche razionali e in silico incentrate su composti chimici con presunta attività di inibizione enzimatica. È stata creata una libreria di quasi otto milioni di composti unici disponibili commercialmente. La capacità inibitoria di oltre 3 300 di questi composti è stata monitorata durante NABARSI tramite analisi innovative in vitro che hanno permesso di misurare l’attività degli enzimi aaRS batterici all’interno delle cellule umane. Tra le difficoltà presentate dal progetto vi era l’identificazione dei composti che influenzavano target specifici ma non inibivano la crescita batterica e viceversa. Sono però stati comunque scoperti tre antibiotici aaRS nuovi e potenzialmente interessanti, con un ampio spettro di attività contro i batteri gram-negativi, inclusi gli isolati clinici. Si sono presentate anche richieste di brevetto per questi composti strutturalmente nuovi. Considerato l’aumento di mortalità e morbilità causato dai patogeni resistenti ai farmaci negli anziani ricoverati e nei pazienti immunocompromessi, i risultati di NABARSI sono di enorme importanza clinica. Ulteriore sviluppo e valutazione di questi nuovi antibiotici potrebbero migliorare i sistemi sanitari UE e la vita di migliaia di pazienti ogni anno.

Parole chiave

Antibiotici, resistenza antimicrobica, NABARSI, inibitore, amminoacil-tRNA-sintetasi

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