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New AntiBacterials with Inhibitory activity on Aminoacyl-tRNA Synthetases

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Eine neue Klasse von Antibiotika

Antibiotikaresistenzen sind ein weltweit zunehmendes Problem bei der medizinischen Versorgung, mit fatalen Folgen für die Patienten. So wird intensiv an neuen Substanzen geforscht, um resistente Pathogene zu bekämpfen.

Gesundheit

In den letzten Jahrzehnten wurden immer weniger neue Antibiotika entwickelt und auf den Markt gebracht. Zudem gehören Substanzen, die in der Entwicklung sind, häufig Antibiotikafamilien an, gegen die sich bereits Resistenzen gebildet haben. Daher besteht dringender Bedarf an neuen chemischen Antibiotika, die sich gegen bislang noch nicht anvisierte bakterielle Zielstrukturen richten. Das EU-finanzierte Projekt NABARSI (New antibacterials with inhibitory activity on aminoacyl-tRNA synthetases) forschte an Inhibitoren für Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (aaRS), d.h. Enzymen, die die Bakterien für ihre Proteinproduktion brauchen. Im Rahmen eines innovativen Wirkstoffforschungsprojekts kamen neue computergestützte Screening-Technologien, synthetische Ansätze und modernste mechanistische und In-vitro-Studien zum Einsatz. Schwerpunkt waren dabei multiresistente Keime (multi-drug resistent, MDR) wie Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli. Beim Wirkstoffdesign wurde mit rationalen und computergestützten Techniken nach chemischen Substanzen mit enzymatischer inhibitorischer Aktivität gefahndet. Hierzu erstellten die Forscher eine Bibliothek mit fast acht Millionen einzelnen handelsüblichen Substanzen. Mit innovativen In-vitro-Assays screente NABARSI den inhibitorischen Effekt von mehr als 3.300 dieser Substanzen, um die Enzymaktivität gegen bakterielle aaRS in menschlichen Zellen zu ermitteln. Eine der Hürden im Verlauf des Projekts war, dass zwar Substanzen identifiziert werden konnten, die sich gegen spezifische Zielstrukturen richten, nicht aber das Bakterienwachstum hemmten, oder umgekehrt. Trotzdem wurden drei neue und möglicherweise geeignete aaRS-Antibiotika mit einer Breitbandwirkung gegen gramnegative Bakterien und sogar klinische Isolate entdeckt. Für diese strukturell neuen Substanzen wurden bereits Patente angemeldet. Angesichts der zunehmenden Erkrankungshäufigkeit und Sterblichkeit durch medikamentenresistente Keime bei älteren und immunsupprimierten Patienten in Krankenhäusern sind die Ergebnisse von NABARSI von immenser klinischer Bedeutung. Die weitere Entwicklung und Erprobung dieser neuen Antibiotika könnte jährlich die Gesundheitssysteme der EU und die Lebensqualität Tausender Patienten verbessern.

Schlüsselbegriffe

Antibiotika, antimikrobielle Resistenz, NABARSI, Inhibitor, Aminoacyl-tRNA-Synthetase

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