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New AntiBacterials with Inhibitory activity on Aminoacyl-tRNA Synthetases

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Una nueva clase de antibióticos

La resistencia antimicrobiana es un problema de salud cada vez mayor en todo el mundo que acarrea graves consecuencias clínicas. Para hacer frente a los patógenos resistentes se necesita con urgencia descubrir nuevos compuestos antimicrobianos.

Salud

En las últimas décadas, se ha reducido considerablemente el número de antibióticos nuevos que se han comercializado. Es más, aquellos que están en fase de desarrollo pertenecen a familias de compuestos existentes en los que ya podría haberse detectado resistencia. Por tanto, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos que actúen contra dianas bacterianas previamente no aprovechadas constituye una prioridad de primer orden. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea NABARSI (New antibacterials with inhibitory activity on aminoacyl-tRNA synthetases) se propusieron identificar inhibidores de las aminoacil-ARNt sintetasas (aaRS), enzimas necesarias para la síntesis de proteínas en las células bacterianas. Para tal fin, estos siguieron un programa puntero de descubrimiento de fármacos que comprende el empleo de nuevas tecnologías de cribado virtual, metodologías sintéticas y estudios mecanicistas e in vitro avanzados. El equipo examinó bacterias patógenas resistentes a múltiples fármacos (MDR), incluyendo Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli. El método de diseño de fármacos incluyó técnicas racionales e informáticas que se centraron en compuestos químicos con potencial actividad inhibidora enzimática. Esto permitió conformar una biblioteca con aproximadamente ocho millones de compuestos únicos disponibles en el mercado. El equipo de NABARSI evaluó la capacidad inhibidora de más de tres mil trescientos de estos compuestos empleando novedosos ensayos in vitro que permitían cuantificar la actividad de la enzima aaRS bacteriana en células humanas. La identificación de compuestos que afectaban a dianas específicas pero no inhibían el crecimiento bacteriano, y viceversa, constituyó uno de los principales obstáculos encontrados durante el proyecto. Sin embargo, los investigadores lograron descubrir tres nuevos y potencialmente interesantes antibióticos aaRS que presentan un amplio espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas, incluyendo aislados clínicos. En este sentido, ya se han presentado respectivas solicitudes de patentes para estos compuestos estructuralmente novedosos. Los resultados de NABARSI tienen una gran importancia clínica en vista del aumento de la mortalidad y la morbilidad provocadas por patógenos resistentes a fármacos en personas mayores hospitalizadas y en pacientes inmunodeprimidos. Es más, estos antibióticos nuevos podrían mejorar los sistemas de atención sanitaria de la Unión Europea y la calidad de vida de miles de pacientes cada año gracias a su desarrollo y evaluación ulterior.

Palabras clave

Antibióticos, resistencia antimicrobiana, NABARSI, inhibidor, aminoacil-ARNt sintetasa

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