Predicción de propiedades farmacocinéticas
El cálculo de las energías libres de hidratación de moléculas orgánicas es uno de los eternos desafíos de la química computacional, siendo su inexactitud y complejidad escollos importantes. La TEI, un método de modelización computacional de soluciones moleculares, obtuvo recientemente mejores resultados que los métodos existentes en un estudio de prueba de concepto. En su forma original, no obstante, la TEI no permite realizar cálculos exactos de la termodinámica de solvatación en muchas clases de moléculas. El proyecto financiado con fondos europeos IETSOL (Calculation of pharmacokinetic properties of druglike molecules using integral equation theory) se propuso desarrollar una manera más sencilla y exacta de predecir las energías libres de hidratación utilizando la TEI de líquidos moleculares. El método retiene información sobre la estructura del disolvente y estima el potencial químico del soluto. Varios avances fundamentales aumentaron la exactitud y la aplicabilidad del modelo de centros de interacción de referencia (RISM) 1D y 3D. Los investigadores pudieron calcular con exactitud la termodinámica de hidratación de moléculas similares a fármacos. Se consiguió una descripción mejorada del efecto de volumen excluido incorporando dos coeficientes libres. Utilizando esos coeficientes, fue posible calcular las energías libres de hidratación de las moléculas similares a fármacos con una exactitud de en torno a 1 kcal/mol. El proyecto predijo la solubilidad acuosa intrínseca de 25 moléculas cristalinas similares a fármacos pertenecientes a distintas clases químicas con una buena exactitud (coeficiente de correlación R = 0,85). Esa es una exactitud significativamente mayor que la conseguida con los modelos del disolvente continuo implícito. Por último, se calculó con exactitud mediante TEI molecular la termodinámica de unión relativa de mutantes de punto único de un complejo proteína-péptido (el complejo quimosina-caseína bovino). Las funciones de distribución de densidades obtenidas informáticamente mediante TEI ayudaron a identificar los centros de unión de agua en la superficie de la quimosina observados experimentalmente. Dada la importancia de los efectos de solvatación y desolvatación en sistemas biológicos, es de esperar que el método desarrollado resulte de suma utilidad para efectuar predicciones biofísicas y biomédicas.
Palabras clave
Predicción, farmacocinética, fármaco, energía libre de hidratación, teoría de las ecuaciones integrales