Prevedere le proprietà farmacocinetiche
Il calcolo delle energie libere di idratazione delle molecole organiche è un problema di lunga data della chimica computazionale, che deve fare i conti con aspetti critici come la complessità e la scarsa precisione. La teoria delle equazioni integrali è un metodo per la modellazione su computer delle soluzioni molecolari che recentemente ha ottenuto risultati più interessanti rispetto agli altri sistemi esistenti nel corso di uno studio che mirava a verificarne le basi concettuali. Nella sua forma originale, tuttavia, questa teoria non permette di calcolare in modo accurato la termodinamica di solvatazione su varie classi di molecole. Il progetto IETSOL (Calculation of pharmacokinetic properties of druglike molecules using integral equation theory), finanziato dall’UE, ha cercato di sviluppare un modo più semplice e preciso per prevedere le energie libere di idratazione tramite l’applicazione della teoria delle equazioni integrali ai liquidi molecolari, che permette di conservare le informazioni sulla struttura del solvente e di stimare il potenziale chimico del soluto. Varie innovazioni di importanza fondamentale hanno aumentato l’accuratezza e applicabilità del RISM (Metodo di riferimento interazione sito) 1D e 3D, che ha permesso agli scienziati di calcolare con precisione la termodinamica di idratazione delle molecole simil-farmaco. Per ottenere una migliore descrizione dell’effetto del volume escluso il team ha integrato due coefficienti liberi, grazie ai quali le energie libere di idratazione di tali molecole sono state calcolate con una precisione di circa 1 kcal/mol. Il progetto ha previsto la solubilità intrinseca in acqua di 25 molecole cristalline simil-farmaco di classi chimiche diverse con una buona accuratezza (coefficiente di correlazione R = 0,85). Questi dati sono notevolmente più accurati di quelli ottenuti utilizzando modelli di solventi in continuum implicito. La termodinamica del legame relativo di mutanti a singolo punto di un complesso proteina-peptide (il complesso chimosina-caseina bovino) è stato calcolato con precisione tramite la teoria delle equazioni integrali molecolare. Le funzioni di distribuzione della densità calcolate con questo metodo hanno permesso di identificare i siti di legame con l’acqua osservati sperimentalmente sulla superficie della chimosina. Considerata l’importanza degli effetti di solvatazione e desolvatazione nei sistemi biologici, è prevedibile che il metodo sviluppato si riveli estremamente utile per le previsioni biofisiche e biomediche.