L'agrégation de protéines dévoilée
La fonction des protéines est étroitement liée à sa structure tridimensionnelle, qui à son tour nécessite un repliement précis des protéines. Diverses maladies, dont les troubles neurodégénératifs, sont associées au mauvais repliement des protéines et à l'agrégation de protéines subséquente sous la forme de dépôts d'amyloïdes. Ainsi, les scientifiques du projet AGGREGAT3 (Protein dynamics and misfolding: the case study of a multidomain protein related to an amyloid disease), financé par l'UE, se sont engagés à explorer les cas de mauvais repliement qui déclenchent l'agrégation de protéines et conduisent au déclenchement de la maladie. Le consortium a utilisé des techniques avancées expérimentales et computationnelles pour étudier les évènements qui provoquent l'ataxie spinocérébellaire de type 3, un trouble neurodégénératif mortel. Dans ce contexte, ils ont examiné la façon dont l'extrémité N-terminale du multidomaine de l'ataxine-3 (AT3) de protéine polyglutamine (polyQ) s'agrège pour induire la pathologie de la maladie dans un modèle murin. Les résultats ont montré pour la première fois la dynamique associée à la structure de l'AT3 au niveau atomique. Plus spécifiquement, ils ont démontré que la région entre le domaine globulaire de l'AT3 et polyQ est une structure très dynamique dont la fonction de protéine présente une pertinence physiologique. Dans cette région, les scientifiques ont pu localiser la zone principale sujette à l'agrégation et élucider sa structure secondaire. Ensemble, les résultats de l'étude AGGREGAT3 fournissent des connaissances fondamentales sans précédent sur les cas de mauvais repliement moléculaire qui conduisent à l'agrégation pathologique de l'AT3. Par ailleurs, ils renforcent nos connaissances liées à l'agrégation amyloïde des protéines multi-domaine et ouvrent de nouvelles voies pour l'exploitation thérapeutique.
Mots‑clés
Protéine, troubles neurodégénératifs, mauvais repliement, amyloïde, ataxie spinocérébellaire de type 3, polyQ, AT3
