Une nouvelle méthode de synthèse de protéines
Les protéines sont des molécules principales dans les processus biochimiques et de communication. Leur fonction est fortement déterminée par leur configuration tridimensionnelle, et par les modifications subies suite à la transposition. Le repliement incorrect de protéines entraîne l'accumulation et la formation des amyloïdes, une caractéristique de plusieurs troubles neurodégénératifs. Les maladies amyloïdogéniques comme les neuropathies amyloïdes familiales (PAF) se caractérisent par l'accumulation de la protéine appelée transthyrétine (TTR), qui sert de vecteur pour la thyroxine et le rétinol. L'analyse structurelle de la TTR mal repliée a indiqué une carence dans les résidus de cystéine et des ponts disulfure qui se traduisent en configurations perturbées. La portée du projet CYCLATTR (Application of novel cyclic ligation auxiliaries in the study of Transthyretin and derived pathologies), financé par l'UE, était de développer une méthode pour la synthèse des protéines mal repliées en vue d'une étude approfondie de leur structure et de leur fonction. Dans ce contexte, ils ont exploité la méthode des ligations chimiques natives (LCN), qui a la capacité unique d'ajouter les modifications post-translationnelles des protéines natives. La méthode CYCLATTR s'est concentrée sur la correction des inconvénients associés aux voies de synthèse compliquées, à une cinétique de liaison faible et à une élimination acide difficile. Les conditions plus douces ont assuré le maintien de modifications post-traductionnelles sensibles. L'utilisation d'un auxiliaire spécial a entraîné une réduction considérable de la durée de formation des liaisons de peptides entre différents acides aminés. Dans l'ensemble, la méthode améliorée des LCN devrait permettre de réaliser de nouvelles applications dans la synthèse chimique des protéines recombinantes. Un excellent exemple est la synthèse des protéines mal repliées comme la TTR, qui était auparavant impossible. L'étude des protéines mal repliées est essentielle pour comprendre le mécanisme à l'origine de leur mauvais fonctionnement et pourrait mettre en lumière les troubles neurodégénératifs et autres maladies connexes.
Mots‑clés
Protéine, synthèse chimique, transthyrétine, ligation chimique native, modifications post-traductionnelles
