Nowatorska metoda syntezy białek
Białka są najważniejszymi molekułami w większości procesów biochemicznych i sygnałowych. Ich funkcja jest w dużej mierze uzależniona od ich struktury trójwymiarowej oraz modyfikacji, którym podlegają po etapie translacji. Nieprawidłowe fałdowanie białek prowadzi do powstawania zbitek i amyloidów, które wiązane są z różnymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Amyloidozy, takie jak rodzinna polineuropatia amyloidowa (FAP), cechują się występowaniem zbitek białka transtyretyny, które stanowi nośnik tyroksyny i retinolu. Analiza strukturalna nieprawidłowo sfałdowanej transtyretyny wskazuje na niedobór reszt cysteiny i mostków disiarczkowych jako na przyczynę niewłaściwej konfiguracji tego białka. W zakres finansowanego przez UE projektu CYCLATTR (Application of novel cyclic ligation auxiliaries in the study of Transthyretin and derived pathologies) wchodziło opracowanie metody syntezy nieprawidłowo fałdujących się białek do dalszego badania ich struktury i funkcji. W tym kontekście analizowano metodę natywnej ligacji chemicznej (NCL), która daje unikalną możliwość przeprowadzania modyfikacji potranslacyjnej natywnych białek. Metoda CYCLATTR miała na celu przezwyciężenie problemów, takich jak niska kinetyka reakcji ligacji oraz wymóg stosowania silnych kwasów, związanych z dotychczasowymi, czasochłonnymi procesami. Łagodniejsze warunki reakcji zapewniły utrzymanie wrażliwych modyfikacji potranslacyjnych. Zastosowanie specjalnego czynnika pomocniczego radykalnie przyspieszyło proces tworzenia się wiązań peptydowych pomiędzy aminokwasami. Podsumowując, udoskonalona metoda NCL pomoże poszerzyć zastosowania syntezy chemicznej rekombinowanych białek. Ważnym przykładem jest synteza błędnie fałdujących się białek, w tym transtyretyny, która nie była wcześniej możliwa. Badania nad nieprawidłowo pofałdowanymi białkami są niezbędne do wyjaśnienia mechanizmu ich nieprawidłowego działania i związanych z tym zaburzeń, takich jak choroby neurodegeneracyjne.
Słowa kluczowe
Białko, synteza chemiczna, transtyretyna, natywna ligacja chemiczna, modyfikacje potranslacyjne
