La signalisation de nouvelles isoformes de PI3 kinase
Les PI 3 kinases (PI3Ks) jouent un rôle central dans la transduction du signal et les voies de circulation des membranes. Elles sont impliquées dans le cancer, l'inflammation et l'auto-immunité. Alors que les PI3K de classe I ont fait l'objet d'études approfondies et constituent des cibles de médicaments intéressantes, on connaît peu de choses sur les PI3K de classe II (PI3K-C2). L'objectif principal du projet PI3K-C2-SIG (Signalling mechanisms of the class II isoforms of PI 3-kinase), financé par l'UE, était de combler ces lacunes et d'élucider le rôle des PI3K-C2 dans la circulation intracellulaire. Les chercheurs ont généré de nouvelles souris transgéniques avec des isoformes de PI3K-C2 génétiquement désactivées. Comme les souris homozygotes étaient létales pour les embryons, ils sont parvenus à une inactivation conditionnelle et des souris PI3K-C2a hétérozygotes et ils ont testé l'impact du silençage sur divers types de cellules dont des MEF, des kératinocytes et des macrophages. Une grande partie du projet a porté sur l'optimisation de la méthodologie et la caractérisation de ces nouvelles lignées de souris. Une analyse ultérieure au niveau cellulaire n'a révélé aucun impact apparent de PI3K-C2a sur l'endocytose ou la phagocytose. Cependant, la microscopie confocale haute résolution a permis de montrer qu'en l'absence de PI3K-C2a, des endosomes précoces élargis se formaient au sein des cellules, rappelant la perte de fonction de PI3P. PI3P est un phospholipide associé au recrutement des protéines et impliqué dans la circulation des protéines. Pour comprendre le rôle de PI3K-C2a sur la signalisation des lipides, les chercheurs ont effectué un profilage des lipides dans les cellules avec kinase désactivée. Un objectif supplémentaire du projet était de révéler l'implication de la kinase dans le contexte métabolique qui se trouve dans l'internalisation et la circulation des récepteurs d'insuline. Globalement, l'étude PI3K-C2-SIG a mis en lumière l'importance de PI3K-C dans diverses voies de transduction de la signalisation avec des conséquences cliniques. Le travail de développement de médicaments en direction de nouveaux inhibiteurs et activateurs de PI3K pourrait améliorer le traitement des maladies infectieuses et du cancer.
Mots‑clés
Signalisation, PI 3-kinase, endocytose, endosomes, lipide