Signalwege bei neuen PI3-Kinase-Isoformen
PI-3-Kinasen (PI3K) sind zentrale Akteure bei Signalübertragung (Transduktion) und Membrantransportwegen und auch an Krebs-, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen beteiligt. Obwohl Klasse-I-PI3K schon gut beschrieben sind und attraktive Wirkstoff-Targets darstellen, ist nur wenig über Klasse II PI3K (PI3K-C2) bekannt. Primäres Ziel des EU-finanzierten Projekts PI3K-C2-SIG (Signalling mechanisms of the class II isoforms of PI 3-kinase) war daher, diese Wissenslücke zu schließen und die Rolle von PI3K-C2 beim intrazellulären Transport zu klären. Die Wissenschaftler generierten transgene Mäuse mit genetisch inaktivierten PI3K-C2-Isoformen. Aufgrund der embryonalen Letalität homozygoter Mäuse entstanden konditional inaktivierende heterozygote PI3K-C2a-Mäuse, an denen der Effekt einer Stummschaltung auf die verschiedenen Zelltypen wie MEF, Keratinozyten und Makrophagen getestet wurde. Ein Großteil des Projekts widmete sich der Optimierung der Methodik und der Charakterisierung dieser neuartigen Mauslinien. Die anschließende zelluläre Analyse ergab keine ersichtlichen Effekte von PI3K-C2a auf Endozytose oder Phagozytose. Hochauflösende Konfokalmikroskopie zeigte allerdings, dass sich in Abwesenheit von PI3K-C2a frühzeitig vergrößerte Endosomen innerhalb der Zellen bildeten, die den PI3P-Funktionsverlust abgespeichert hatten. PI3P ist ein Phospholipid, das an der Rekrutierung und dem Transport von Proteinen beteiligt ist. Um zu erforschen, wie PI3K-C2a am Lipidsignalweg beteiligt ist, wurde eine Lipidanalyse in Zellen mit inaktivierter Kinase durchgeführt. Weiterhin sollten die Effekte der Kinase auf den Stoffwechsel untersucht werden, speziell bei der Internalisierung und dem Transport von Insulinrezeptoren. Insgesamt zeigte PI3K-C2-SIG die Beteiligung von PI3K-C an verschiedenen Signalübertragungswegen und deren klinische Bedeutung auf, sodass die Entwicklung neuer PI3K-Inhibitoren und -Aktivatoren die Behandlung von Infektionskrankheiten und Krebs voranbringen könnte.
Schlüsselbegriffe
Signalweg, PI-3-Kinase, Endozytose, Endosomen, Lipid
