Tumormikroumgebung kann resistente Tumoren fördern
Medikamente gegen die onkogenen Kinasen ABL, BRAF und EGFR sind mittlerweile Bestandteil von Krebstherapien. Sie wirken gegen die jeweiligen onkogenen Mutationen, allerdings nur solange, bis sich genetisch resistente Krebszellen bilden. Bei EGFR sind diese Zellen sogar schon vor Therapiebeginn vorhanden, was ihnen einen deutlichen Selektionsvorteil verschafft. Das EU-finanzierte Projekt IMAGEMELTHERAPYLRI (Single cell level intravital imaging of response, tolerance, and resistance to targeted therapies) untersuchte die Entstehung von Resistenzen bei Melanomen mit BRAF-Mutationen, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden. Da die anfängliche Reaktion auf den BRAF-Inhibitor stark variiert und keine Resistenzen vor der Therapie existieren, geht man davon aus, dass Mechanismen außerhalb der Zelle Resistenzen fördern, insbesondere die Mikroumgebung des Tumors. Um zu klären, wie genetisch stabiles Stroma die Entstehung BRAF-resistenter Melanome begünstigt, wurden intravitale Bildgebungstechniken und FRET-Mikroskopie (Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer) angewandt. Dabei kam es bei Melanom-assoziierten Fibroblasten nach anfänglicher Reaktion auf die Behandlung zu einer Reaktivierung des ERK/MAPK-Signalwegs. Im Zuge dessen wurden Matrixproteine gebildet und es fanden Umbauprozesse im Gewebe statt, die Melanomzellen tolerant gegenüber dem BRAF-Inhibitor machten. Wurde die Reaktivierung des ERK-Signalwegs unterdrückt, konnte das Melanom mit BRAF-Mutationen besser kontrolliert werden. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Melanom-assoziierte Fibroblasten Melanomzellen helfen, Toleranzen gegen den BRAF-Inhibitor zu bilden, sodass genetisch resistente Krebszellen entstehen. IMAGEMELTHERAPYLR zeigte damit, dass bei gezielten Krebstherapien darauf geachtet werden muss, wie sie die Tumormikroumgebung beeinflussen. Zudem wurde vermutet, dass durch gleichzeitige Behandlung der Tumormikroumgebung das Behandlungsergebnis verbessert werden könnte.
Schlüsselbegriffe
Mikroumgebung, Krebs, Arzneimittelresistenz, BRAF, Melanom, ERK-Signalweg
