La síntesis de andrógenos en el cáncer de próstata resistente a la castración
El tratamiento más eficaz frente al CP metastásico incluye la terapia hormonal para prevenir la activación del receptor de andrógenos (RA) por la 5α-dihidrotestosterona (DHT) en el tumor. A la larga, los pacientes desarrollan resistencia a la terapia hormonal, conduciendo al denominado cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), que presenta un mal pronóstico. El desarrollo de nuevos andrógenos e inhibidores del RA mejora la supervivencia de pacientes con CPRC, sugiriendo que los andrógenos desempeñan un papel crucial en el CP a pesar de la castración. Estudios recientes han demostrado la posibilidad de la síntesis de DHT mediante rutas alternativas que no requieren testosterona. Estas rutas alternativas dependen de la presencia de enzimas esteroidogénicas específicas. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea ASPIRE-PC (A novel androgen synthesis pathway in treatment-resistant prostate cancer) era estudiar la actividad y la importancia de estas nuevas rutas durante el desarrollo del CP. El equipo del proyecto ASPIRE-PC empleó la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM) para generar un mapa del metaboloma de hormonas esteroideas en líneas celulares de CP. Asimismo, empleó ratones injertados con xenoinjertos de CP humano y muestras de próstata de pacientes ex vivo. Finalmente, se optimizó la técnica CL-EM/EM para el análisis simultáneo de veintiún compuestos esteroideos a una resolución nanomolar. Los investigadores descubrieron que la ruta alternativa de andrógenos suprarrenales está activa en células de CP, aunque no lograron detectar la existencia de síntesis de novo de andrógenos en todas las etapas del CP. Sin embargo, sí se observó la transformación de andrógenos suprarrenales en andrógenos activos tuvo lugar en todos los modelos para el CP evaluados. Posteriormente, se verificó la actividad enzimática gracias a la detección de la activación del RA en células de CP únicamente por esteroides sintetizados tras la acción de la enzima CYP17A1 en las rutas alternativas de síntesis de novo. En células con RA mutado, todas las rutas alternativas de esteroides fueron capaces de activar este receptor. En conjunto, los resultados del proyecto no proporcionaron pruebas concluyentes de la síntesis de novo de esteroides durante el desarrollo del CP. Sin embargo, los descubrimientos del estudio pusieron de relieve la importancia de los precursores de andrógenos existentes. Además, esta investigación proporciona nuevas hipótesis relativas al papel de rutas alternativas de esteroides en el desarrollo del CP.
Palabras clave
Síntesis de andrógenos, cáncer de próstata resistente a la castración, receptor de andrógenos, DHT, ASPIRE-PC, CL-EM/EM