Synteza androgenów w przypadku raka prostaty opornego na kastrację
Najskuteczniejszą metodą leczenia rozsianego PC jest terapia hormonalna mająca zapobiegać aktywacji receptora androgenowego (AR) przez 5α-dihydrotestosteron (DHT) w obrębie guza. Ostatecznie pacjenci wykształcają oporność na tę terapię, co prowadzi do tak zwanej choroby opornej na kastrację (CRPC) o słabych rokowaniach. Nowatorska synteza androgenów i inhibitory receptorów poprawiły przeżywalność pacjentów z CRPC, co sugeruje istotną rolę androgenów w PC pomimo kastracji. W niedawnych badaniach odkryto alternatywne szlaki syntezy DHT, które nie wymagają testosteronu. Te alternatywne szlaki wymagają obecności określonych steroidogenicznych enzymów. Celem finansowanego przez UE projektu ASPIRE-PC (A novel androgen synthesis pathway in treatment-resistant prostate cancer) było zbadanie aktywności i znaczenia tych nowych szlaków podczas progresji PC. Do zmapowania steroidów w linii komórek PC wykorzystano chromatografię cieczową sprzężoną z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS). Naukowcy prowadzili badania na myszach z wszczepionymi ludzkimi ksenograftami PC oraz próbkach ex vivo od pacjentów. Zoptymalizowali technikę LC-MS/MS do równoczesnej analizy 21 związków steroidowych w ilościach nanomolowych. Naukowcy odkryli w komórkach PC aktywność alternatywnego nadnerczowego szlaku androgenowego. Nie wykryli wprawdzie syntezy androgenów de novo na żadnym etapie PC, natomiast konwersja nadnerczowych androgenów do form aktywnych występowała we wszystkich badanych modelach PC. Zweryfikowano aktywność uzyskanych enzymów poprzez obserwację aktywacji AR w komórkach PC wyłącznie pod wpływem steroidów, które powstały w przypuszczalnych szlakach syntezy de novo. W komórkach z mutacją AR wszystkie steroidy z alternatywnych szlaków były zdolne do aktywacji AR. Reasumując, nie znaleziono dowodów na syntezę steroidów de novo w przebiegu ewolucji PC. Mimo to wyniki badania podkreślają istotność istniejących prekursorów androgenów. Ponadto badanie to dostarczyło nowych hipotez dotyczących roli alternatywnych szlaków syntezy steroidów w progresji PC.
Słowa kluczowe
Synteza androgenów, rak prostaty oporny na kastrację, receptor androgenowy, DHT, ASPIRE-PC, LC-MS/MS
