La synthèse androgène dans les cas de cancer de la prostate résistants à la castration
Le traitement le plus efficace du CP disséminé comprend une hormonothérapie pour empêcher l'activation du récepteur androgène (RA) par 5α-dihydrotestosterone (DHT) dans la tumeur. Finalement, les patients développent une résistance à l'hormonothérapie, menant une maladie résistante à la castration avec un mauvais pronostic. Une nouvelle synthèse androgène et des inhibiteurs de récepteur ont amélioré la survie des patients dans les maladies résistantes à la castration, suggérant le rôle crucial de l'androgène dans le CP malgré la castration. Des études récentes ont montré la possibilité d'une synthèse DHT via des voies alternatives qui ne requièrent pas de testostérone. Ces voies alternatives dépendent de la présence d'enzymes stéroïdogènes spécifiques. Le but du projet ASPIRE-PC (A novel androgen synthesis pathway in treatment-resistant prostate cancer), financé par l'UE, était l'étude de l'activité et la pertinence de ces nouvelles voies pendant la progression du CP. La spectrométrie de masse en tandem de chromatographie en phase liquide (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) a été utilisée pour cartographier le métabolome stéroïde dans des lignes de cellule du CP. Pour l'étude, les chercheurs ont utilisé des souris greffées avec des xénogreffes de CP et des échantillons de prostate de patient ex vivo. Les chercheurs ont optimisé la technique LC-MS/MS pour une analyse simultanée de 21 composés stéroïdes à un seuil nanomolaire. Les scientifiques ont découvert que la voie androgène surrénale alternative est active dans les cellules de CP. Dans le même temps, ils étaient incapables de détecter la présence de la synthèse androgène de novo à tous les stades du CP. Toutefois, la conversion des androgènes surrénaux en androgènes actifs s'est produite sur tous les modèles CP testés. Les activités enzymatiques suivantes ont été vérifiées par observation de l'activation des RA dans les cellules du CP par les stéroïdes qui étaient en aval du potentiel des voies de synthèse de novo. Dans les cellules RA mutantes, tous les stéroïdes des voies alternatives ont pu activer le RA. Ensemble, les résultats du projet n'ont pas trouvé de preuve de la synthèse des stéroïdes de novo pendant l'évolution du CP. Toutefois, les résultats de l'étude ont souligné l'importance des précurseurs androgènes existants. En outre, cette étude a fourni de nouvelles hypothèses pour le rôle des stéroïdes des voies alternatives dans la progression du CP.
Mots‑clés
Synthèse androgène, cancer de la prostate résistant à la castration, récepteur androgène, DHT, ASPIRE-PC, LC-MS/MS