Los determinantes moleculares de la conectividad cerebral
El establecimiento de las conexiones neuronales comienza durante el desarrollo y está regido por la regulación precisa de la migración celular, la guía axonal y la formación de sinapsis. Durante los últimos años, diferentes estudios han ayudado a identificar señales moleculares que son esenciales para el correcto desempeño de estos procesos, sin embargo aún no se han determinado los mecanismos de señalización subyacentes. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea NEUROMIGRATION (Novel molecular mechanisms of neuron migration in the developing cortex and their contribution to related diseases) era estudiar el papel de una familia de proteínas transmembrana ricas en leucina (LRTP), las proteínas transmembrana ricas en leucina y fibronectina (FLRT1-FLRT3), durante el desarrollo del sistema nervioso in vivo. Estudios previos habían revelado que FLRT2 desempeña un papel en la regulación de la migración de células basales progenitoras (BP), las células que dan lugar a los diferentes tipos de neuronas en el córtex cerebral. Los investigadores observaron que dos de las moléculas de guía axonal mejor estudiadas, la Netrin-1 y la Slit1, cooperaban durante el desarrollo para conectar el tálamo como el córtex, fenómeno de vital importancia para favorecer el procesamiento de información sensorial. Esta conexión se reforzaba mediante la interacción de las FLRT con los receptores de estas dos moléculas. Además, se descubrió que la cooperación entre FLRT2 y FLRT3 era necesaria para el mantenimiento de las corrientes migratorias de interneuronas. En este contexto, las rutas de migración neuronal en el córtex cerebral evitaban zonas que expresan proteínas de tipo FLRT, hecho que sugiere que estas proteínas podrían actuar como señalas repulsivas. La eliminación de FLRT2 y FLRT3 en el sistema nervioso de ratón afectó solo a la migración de interneuronas específicas. Esto señala que el defecto afectaría a la distribución de interneuronas una vez estas alcanzan el córtex. Un análisis posterior sobre la interacción molecular de las FLRT durante el desarrollo del cerebro desveló una nueva interacción con la proteína Rho GTPasa Rnd3. En conjunto, los resultados del proyecto NEUROMIGRATION permitieron determinar que las FLRT son actores multitarea relevantes que controlan diferentes procesos y que exhiben diferentes mecanismos de acción en función del contexto celular. Estos reguladores fundamentales del desarrollo del sistema nervioso podrían actuar asimismo como potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
Palabras clave
Cerebro, sistema nervioso, desarrollo, migración, LRTP, FLRT, Rnd3
