Une approche mécanistique de la préservation de la stabilité du génome
Lors de la réplication de l'ADN, le matériel génétique est vulnérable aux attaques. Pour limiter ces risques, des cellules ont mis au point une réaction générale aux dégâts de l'ADN (DDR) afin de réparer efficacement les lésions et protéger la stabilité du génome. La synthèse de l'ADN de translésion (TLS) constitue un mécanisme cellulaire important pour la prévention de l'instabilité chromosomique majeure due aux dégâts au niveau de l'ADN lors de la réplication. Elle est assurée par des ADN polymérases basse fidélité spécialisés. Le projet BIOID IN TLS (Identification of novel regulators of translesion DNA synthesis in human cells), financé par l'UE, visait à étudier les protéines qui interviennent pendant la TLS. Pour les identifier, les chercheurs ont mis au point un système novateur où les protéines TLS connues ont été synthétisées afin de biotyniler les protéines actives au voisinage proche. Grâce à la spectrométrie de masse, ils ont isolé les protéines récupérées au niveau des fourches de réplication susceptibles d'être impliquées lorsque les dommages de l'ADN causés par TLS sont évités. Toutefois, la sensibilité limitée de cette méthode n'a pas permis d'identifier de nouveaux facteurs. Dès lors, les chercheurs ont suivi une méthode protéomique alternative. La technique CHROMASS exploitant la spectrométrie de masse de la chromatine a permis au groupe de chercheurs d'isoler les nouveaux intervenants dans la réparation des ponts intercaténaires qui entravent la progression de la fourche de réplication. Par ailleurs, la même méthode a été utilisée pour découvrir de nouveaux éléments impliqués dans la réaction aux dommages causés à l'ADN. Cinq nouvelles protéines ont été identifiées et joueraient un rôle dans le signalement des dégâts et la réparation de l'ADN. Elles ont fait l'objet d'une étude complémentaire. Deux de ces protéines, SLF1 et SLF2, ont formé un complexe avec d'autres composants connus du système de réaction aux dégâts provoqués à l'ADN. Cela a permis aux chercheurs d'isoler une nouvelle séquence de recrutement des facteurs impliqués dans la réparation des lésions de l'ADN. Globalement, les résultats du projet offrent de nouveaux éléments quant aux mécanismes complexes qui permettent aux cellules d'isoler et réparer les lésions de l'ADN. Ces perspectives moléculaires des mécanismes régulateurs qui protègent la stabilité génomique sont essentielles à la compréhension de l'étiologie du cancer.
Mots‑clés
Stabilité du génome, réplication de l'ADN, translésion, synthèse de l'ADN, fourche de réplication, ponts intercaténaires de l'ADN, SLF1, SLF2
