La sulfatación en la salud y en la enfermedad
La incorporación de un átomo de azufre a macromoléculas como las hormonas esteroideas tiene lugar por una ruta que incluye activación enzimática, transferencia y eliminación de un átomo de azufre. La activación de la sulfatación la catalizan dos PAPS sintasas, PAPSS1 y PAPSS2. Las alteraciones genéticas en el gen de la PAPSS2 se han relacionado con malformaciones de hueso y cartílago así como metabolismo androgénico. El propósito del proyecto financiado con fondos europeos SUPA-HD (Sulfation pathways in health and disease: SUPA-HD) fue describir esta relación genotipo-fenotipo e identificar nuevos elementos que interaccionan con las PAPS sintasas. Se caracterizaron mutaciones de PAPSS2 novedosas de dos niños con retraso del crecimiento y malformación ósea. Se detectó actividad enzimática residual para la mutación de sentido alterado G270D, pero en la mutación de desplazamiento W462Cfs*3 no se observó ninguna actividad. Se emplearon diversas técnicas como la microscopía de fluorescencia, los inhibidores del proteosoma y las proteínas desplegadas para caracterizar el efecto de otras mutaciones puntuales sobre la estabilidad de PAPSS2. A continuación, se clasificaron los mutantes en función de su efecto sobre la estabilidad, lo que se alineó con la apariencia fenotípica. Respecto a los elementos que interaccionan con PAPSS2, en estudios «pull-down» se identificaron más de cuatrocientos candidatos como subunidades del proteosoma y ligasas de uibiquitina. Estos resultados indicaron que PAPSS2 está sujeta a la renovación del proteosoma. A pesar de la importancia biológica de este descubrimiento es necesario investigarlo con más detalle. Además, se reveló una asociación directa de PAPSS2 con la sulfotransferasa SULT2A1 junto con información bioinformática sobre el acoplamiento macromolecular y la dinámica molecular de esta interacción. En conjunto, los resultados y las técnicas diseñadas en el estudio SUPA-HD arrojan luz sobre los procesos de sulfatación en las células de mamíferos. Dada su implicación en el metabolismo esteorideo, estos hallazgos facilitarán el estudio de la naturaleza bioquímica de muchas enfermedades.
Palabras clave
Sulfatación, hormonas esteroideas, PAPS sintasa, mutación, SULT2A1
