La sulfatation dans la maladie et la santé
L'incorporation de soufre dans des macromolécules biologiques comme les hormones stéroïdes a lieu via une voie qui comprend l'activation enzymatique, le transfert et le retrait d'une fraction sulfate. L'activation du sulfate est catalysée par deux synthases PAPS, PAPSS1 et PAPSS2, et des défauts génétiques du gène PAPSS2 ont été impliqués dans la malformation de l'os et du cartilage ainsi que dans le métabolisme androgène. La portée du projet SUPA-HD (Sulfation pathways in health and disease: SUPA-HD), financé par l'UE, était d'éclaircir la relation entre le génotype et le phénotype, et de caractériser de nouveaux partenaires d'interaction pour les synthases humaines PAPS. Les chercheurs ont caractérisé de nouvelles mutations PAPSS2 chez deux garçons présentant un retard de croissance et une malformation des os. Ils ont détecté une activité enzymatique résiduelle pour la nouvelle mutation G270D faux-sens, mais aucune activité pour la nouvelle mutation par décalage W462Cfs*3. Diverses techniques comme la microscopie par fluorescence, les inhibiteurs du protéasome et le dépliement de protéines ont permis de caractériser l'impact de mutations ponctuelles supplémentaires sur la stabilité de PAPSS2. Les scientifiques ont classé les mutants en fonction de leur impact sur la stabilité, qui correspondait à l'apparence phénotypique. Par rapport aux partenaires interagissant avec PAPSS2, des études d'appui ont identifié plus de 400 candidats potentiels dont des sous-unités protéasomales et des ligases d'ubiquitine. Ces résultats indiquaient que PAPSS2 est sujet à un retournement protéasomal, bien que la signification biologique de ce résultat demande un examen plus approfondi. Par ailleurs, une association directe de PAPSS2 avec la sulfotransférase cytoplasmique SULT2A1 a été dévoilée, accompagnée d'informations bioinformatiques sur le couplage macromoléculaire et la dynamique moléculaire de cette interaction. De façon collective, les résultats et les techniques mis au point par l'étude SUPA-HD ont éclairé les processus de sulfatation dans les cellules de mammifères. Étant donné son implication dans le métabolisme stéroïde, le résultat de l'étude permettra de comprendre la nature biochimique de nombreux états pathologiques.
Mots‑clés
Sulfatation, hormones stéroïdes, synthase PAPS, mutation, SULT2A1