De nouveaux médicaments anticancéreux
Au fil des années, on a pu améliorer la survie des patients atteints de cancer en développant des médicaments ciblant les protéines oncogéniques. De nouvelles preuves suggèrent cependant que les cellules cancéreuses ont des gènes suppresseurs de tumeurs défaillants et que la restauration de leur activité pourrait être bénéfique. L'objectif du projet TARGET-PPIS (Targeting the ubiquitin-proteasome system and ubiquitin-like protein conjugation pathways for non-genotoxic therapy of cancer), financé par l'UE, était de développer des composés à petites molécules ciblant les cellules cancéreuses. Ses travaux ont porté sur les voies de conjugaison du système ubiquitine-protéasome (UPS) et de la protéine similaire à l'ubiquitine (UBL), qui font partie intégrante de l'homéostasie protéique. En utilisant la résonance magnétique nucléaire et la cristallographie par rayons X, les chercheurs ont caractérisé la structure de l'interaction entre l'oncogène ligase E3 Mdm2 et le gène suppresseur de tumeur p53. La perturbation de l'axe Mdm2-p53 apparaît de plus en plus comme une approche intéressante pour rétablir la fonction du gène p53 endommagé. Les chercheurs ont pu mettre au point des inhibiteurs qui interfèrent avec l'interaction Mdm2-p53 à différents états transitoires de la protéine. Les essais sur des échantillons de patients ont révélé que les agents contrariant l'interaction p53-Mdm2 provoquaient une apoptose dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë. Les chercheurs ont également étudié la protéase de désubiquitination USP2 et identifié les inhibiteurs dirigés vers le domaine catalytique interférant avec la liaison de l'ubiquitine. Ils ont en outre caractérisé l'interaction de la protéine UBL non-classique Hub1 avec les protéines de point de contrôle immunitaire PD-1 et PD-L1. Le ciblage de ces dernières par des anticorps s'est imposé comme un nouveau traitement oncologique révolutionnaire capable de traiter des cancers considérés comme mortels. Les informations structurelles fournies par TARGET-PPIS devraient faciliter la poursuite du développement d'anticorps contre ces deux cibles. Globalement, la modulation de la tumorigenèse grâce à l'emploi de petites molécules apporte plusieurs avantages uniques, dont la possibilité d'être utilisée conjointement avec d'autres modalités. Les résultats de TARGET-PPIS ont apporté des informations structurelles fondamentales pour faire progresser cette approche.
Mots‑clés
Cancer, médicaments, protéines, dégradation, UPS, UBL, Mdm2, p53, USP2, PD-1, -PD-L1
