Neuartige Krebsmedikamente
In den letzten Jahren wurden Medikamente entwickelt, die die Überlebensrate bei Krebs verbessern, indem sie onkogene Proteine ausschalten. Neuere Beweise deuten jedoch auf dysfunktionale Tumorsuppressorgene in Krebszellen hin, sodass eine Wiederherstellung dieser Funktion die Prognose verbessern könnte. Das EU-finanzierte Projekt TARGET-PPIS (Targeting the ubiquitin-proteasome system and ubiquitin-like protein conjugation pathways for non-genotoxic therapy of cancer) forschte an niedermolekularen Substanzen gegen Krebszellen, mit Schwerpunkt auf dem für die Proteinhomöostase essentiellen Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und den UBL-Konjugationspfaden (Ubiquitin-like Protein). Mittels NMR (Kernmagnetresonanz) und Röntgenkristallographie wurden Strukturanalysen zur Interaktion der onkogenen E3-Ligase Mdm2 mit dem Tumorsuppressor p53 durchgeführt. Eine Unterbrechung der Mdm2-p53-Achse wäre demzufolge ein attraktiver therapeutischer Ansatz, um die p53-Funktion wiederherzustellen. Die Forscher entwickelten hierzu Inhibitoren, die die Interaktion zwischen Mdm2 und p53 in verschiedenen Proteinzwischenstufen verhindern. An Patientenproben zeigte sich, dass mit Antagonisten der Mdm2-p53-Interaktion bei AML-Zellen (akute myeloische Leukämie) Apoptose induziert werden kann. Weiterhin untersuchte man die deubiquitinierende Protease USP2 und identifizierte Inhibitoren der katalytischen Domäne zur Störung der Ubiquitinbindung. Charakterisiert wurde auch die Interaktion zwischen dem nicht-kanonischen UBL-Protein Hub1 und den Immun-Checkpoint-Proteinen PD-1 und PD-L1. Hier könnte der Einsatz von Antikörpern eine bahnbrechende neue Strategie in der Onkologie darstellen, mit der tödliche Krebserkrankungen behandelbar werden könnten. Die von TARGET-PPIS gelieferten strukturellen Informationen werden die weitere Entwicklung von Antikörpern gegen diese beiden Ziele befördern. Insgesamt bietet die Modulierung der Tumorgenese mit niedermolekularen Substanzen besondere Vorteile und könnte auch mit anderen Modalitäten kombiniert werden. TARGET-PPIS lieferte grundlegende strukturelle Informationen, um diesen Ansatz voranzubringen.
Schlüsselbegriffe
Krebs, Medikamente, Proteine, Abbau, UPS, UBL, Mdm2, p53, USP2, PD-1, -PD-L1
