Nowatorskie leki przeciwnowotworowe
W ciągu ostatnich lat opracowano leki, które zwiększają przeżycie pacjentów onkologicznych poprzez celowanie w białka onkogenne. Coraz więcej danych wskazuje, że w komórkach nowotworowych występują wadliwe geny supresorów nowotworzenia a przywrócenie ich aktywności może być korzystne. Zadaniem finansowanego przez UE projektu TARGET-PPIS (Targeting the ubiquitin-proteasome system and ubiquitin-like protein conjugation pathways for non-genotoxic therapy of cancer) było opracowanie leków małocząsteczkowych skierowanych wobec komórek nowotworowych. Prace koncentrowały się na szlakach sprzęgania układu ubikwityna-proteasom (UPS) i białka podobnego do ubikwityny (UBL), który jest niezbędnym elementem homeostazy białek. Korzystając ze spektroskopii NMR i krystalografii rentgenowskiej naukowcy zbadali oddziaływania strukturalne między onkogenną ligazą E3 Mdm2 i supresorem nowotworzenia p53. Zakłócanie działania osi Mdm2-p53 wydaje się wartościową strategią leczenia onkologicznego, przywracającą działanie białka p53. Badacze z powodzeniem opracowali inhibitory uderzające w oddziaływania Mdm2-p53 przy różnych stanach przejściowych białek. Testy na próbkach od pacjentów ujawniły, że czynniki skierowane przeciwko oddziaływaniu Mdm2-p53 wywołują apoptozę komórek ostrej białaczki szpikowej. Kolejnym przedmiotem badań była odcinająca ubikwitynę proteaza USP2 oraz identyfikacja inhibitorów domeny katalitycznej, które zakłócają wiązanie ubikwityny. Ponadto scharakteryzowano oddziaływania nietypowego białka UBL Hub1 z białkami immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 i PD-L1. Celowanie przeciwciałami w to ostatnie okazało się nową, rewolucyjną terapią onkologiczną, dzięki której śmiertelne dotąd nowotwory złośliwe mogą stać się uleczalne. Oczekuje się, że dane strukturalne uzyskane w projekcie TARGET-PPIS ułatwią tworzenie kolejnych przeciwciał przeciwko tym dwóm białkom docelowym. Podsumowując, wpływanie na proces powstawania guza nowotworowego z użyciem środków małocząsteczkowych ma szereg ważnych korzyści i może być stosowane w połączeniu z innymi trybami leczenia. Osiągnięcia projektu TARGET-PPIS przekładają się na fundamentalne informacje strukturalne niezbędne do udoskonalania tej metody.
Słowa kluczowe
Nowotwór złośliwy, leki, białka, degradacja, UPS, UBL, Mdm2, p53, USP2, PD-1, -PD-L1
