Nuovi farmaci anticancro
Nel corso degli anni, sono stati sviluppati farmaci in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro attraverso il targeting di proteine oncogene. Tuttavia, prove emergenti suggeriscono che le cellule tumorali sono soggette a difetti nei geni oncosoppressori, dunque il ripristino delle loro attività potrebbe portare a dei benefici. Lo scopo del progetto TARGET-PPIS (Targeting the ubiquitin-proteasome system and ubiquitin-like protein conjugation pathways for non-genotoxic therapy of cancer), finanziato dall’UE, era quello di sviluppare composti di piccole molecole contro le cellule tumorali. Il lavoro del progetto è stato incentrato sui percorsi di coniugazione del sistema ubiquitina-proteasoma (ubiquitin-proteasome system, UPS) e della proteina UBL simile all’ubiquitina (ubiquitin-like, UBL), le quali costituiscono parte integrante dell’omeostasi relativa alle proteine. Mediante l’utilizzo di risonanza magnetica nucleare e cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno caratterizzano a livello strutturale l’interazione tra l’oncogeno ligasi E3 Mdm2 e l’oncosoppressore p53. La rottura dell’asse Mdm2-p53 sta emergendo come un attraente approccio anti-cancro per il ripristino della funzione alterata della proteina p53. I ricercatori hanno progettato con successo gli inibitori che interferivano con l’interazione Mdm2-p53 durante vari stati transitori delle proteine. I test sui campioni di pazienti hanno rivelato che gli agenti antagonisti dell’interazione Mdm2-p53 inducono apoptosi nelle cellule della leucemia mieloide acuta. Inoltre, i ricercatori hanno studiato l’enzima proteasi deubiquitinante USP2 e identificato gli inibitori indirizzati al dominio catalitico che interferivano con il legame relativo all’ubiquitina. Inoltre, è stata caratterizzata l’interazione della proteina UBL non canonica Hub1 con le proteine checkpoint del sistema immunitario PD-1 e PD-L1. Il targeting di quest’ultima proteina mediante anticorpi è emerso come un nuovo rivoluzionario trattamento di oncologia in grado di convertire un cancro letale in una forma trattabile. Le informazioni strutturali fornite dal progetto TARGET-PPIS dovrebbero facilitare lo sviluppo di anticorpi contro questi due target. Nel complesso, la modulazione della cancerogenesi attraverso un approccio che utilizza le piccole molecole offre diversi eccezionali vantaggi, compreso il potenziale di utilizzo in combinazione con altre modalità. I risultati finali del progetto hanno fornito informazioni strutturali fondamentali per l’avanzamento di questo approccio.
Parole chiave
Cancro, farmaci, proteine, degradazione, UPS, UBL, Mdm2, p53, USP2, PD-1, PD-L1
