Los mecanismos moleculares de la alteración del metabolismo neuronal
Los genes MAGE han recibido un interés cada vez mayor debido a su papel en determinadas enfermedades humanas, principalmente en el cáncer y en las enfermedades del neurodesarrollo. Dos miembros de la superfamilia MAGE, necdin y MAGEL2, provocan la aparición del síndrome de Prader-Willi. Esta enfermedad genética está relacionada con una función cognitiva aberrante y con la psicosis, así como con alteraciones metabólicas como la hiperfagia, la obesidad y un mayor porcentaje de grasa corporal. Los investigadores del proyecto financiado con fondos europeos MITONEUROMAGE (The role of MAGE proteins in mitochondria: Novel insights for the regulation of neuronal function) se propusieron estudiar el papel exacto de los genes necdin y MAGEL2 en el metabolismo neuronal. Dado que en mamíferos existe un gran número de proteínas MAGE, estos emplearon como modelo el nematodo Caenorhabditis elegans, que presenta una única proteína MAGE. Los resultados del estudio revelaron que MAGE-1 se expresaba en neuronas y que esta proteína se localizaba principalmente en la mitocondria. Los investigadores descubrieron que la pérdida de MAGE-1 provocaba la fragmentación de la mitocondria, la inducción de la autofagia y la acumulación de grasa corporal. La información mecanicista sobre la función de MAGE-1 permitió determinar que esta proteína regulaba la actividad del SKN-1, el principal regulador de la biogénesis mitocondrial. A nivel del organismo, la deficiencia de MAGE-1 condujo a un aumento de la resistencia al estrés oxidativo. Estos descubrimientos también fueron corroborados en neuronas de mamífero, en las que los investigadores demostraron adicionalmente que el ortólogo de mamífero de necdin interaccionaba con componentes específicos de la cadena de transporte de electrones. En conjunto, los descubrimientos de MITONEUROMAGE demuestran que la función de necdin en la regulación del mantenimiento mitocondrial y la autofagia está muy conservada a lo largo de la evolución. Teniendo en cuenta que estos dos procesos son vitales para la homeostasis global de las neuronas, la participación de necdin proporciona un nuevo punto de vista sobre la patología de la enfermedad neuronal.
Palabras clave
Alteración metabólica, MAGE, neuronas, necdin, MITONEUROMAGE