L'organisation de la signalisation des lymphocytes T
L'activation d'une cellule T se fait via plusieurs réseaux de signalisation complexes qui impliquent de nombreuses protéines. Normalement, les protéines qui sont voisines dans une cellule, interagissent ensemble. Cependant, la concentration de certaines protéines augmente spécifiquement dans des sites et à des moments particuliers afin d'améliorer leur efficacité d'interaction. À l'échelle des systèmes, cette organisation détermine la façon dont les informations de régulation vont transiter via les réseaux de signalisation. La détermination de l'intégration fonctionnelle de certains groupes protéiques donnerait ainsi une vision globale de la fonction cellulaire dans des conditions physiologiques ou pathologiques comme par exemple en cas de maladie autoimmune ou de cancer. Pour atteindre cet objectif, les chercheurs du projet T CELL SIGNALING (The spatiotemporal organisation of T cell signalling as a regulator of T cell function), financé par l'UE, ont développé une approche unique permettant de visualiser en temps réel, dans le temps et l'espace, les voies de signalisation de cellules primaires vivantes. Ils ont utilisé la microscopie en fluorescence en temps réel de cellules vivantes pour étudier l'activation des lymphocytes T primaires, les régulateurs centraux de la réponse immunitaire. L'analyse computationnelle de l'image a été intégrée à cette approche microscopique afin d'obtenir une résolution spatiale plus élevée. Une modélisation mathématique a permis par ailleurs d'analyser ces systèmes complexes de signalisation. Les chercheurs ont exploité cette méthode pour répondre à plusieurs questions scientifiques majeures comme celle de la régulation de l'activation des lymphocytes T et plus particulièrement le rôle joué par le cytosquelette d'actine. Les chercheurs voulaient comprendre comment l'organisation spatio-temporelle des voies de signalisation des lymphocytes T permettait de réguler leur fonction. Dans ce contexte, ils ont suivi la localisation spatio-temporelle des tyrosine kinases Itk et Tec, lors de la sécrétion de cytokines et l'immunodéficience primaire. Ils ont également pu visualiser l'expression du récepteur de costimulation central CD28 dans les cellules T cytotoxiques et les lymphocytes tueurs NK ainsi que celle des récepteurs SLAM et déterminer leur rôle dans la maladie auto-immune du lupus érythémateux systémique. Cette approche a également été utilisée dans différentes applications supplémentaires comme l'étude des voies de signalisation des lymphocytes T dans un modèle murin de sclérose en plaques ou l'étude des lymphocytes infiltrants des tumeurs, ainsi que la caractérisation d'une nouvelle molécule thérapeutique. Globalement, l'approche de l'équipe de T CELL SIGNALING nous apporte un outil majeur, capable d'observer la localisation des protéines cellulaires en temps réel. Ses applications s'étendent bien au-delà du système immunitaire et pourraient nous permettre de mieux comprendre les voies de signalisation complexes qui régissent le fonctionnement de la cellule.
Mots‑clés
Lymphocyte T, signalisation, protéines, microscopie, T CELL SIGNALING, organisation spatiotemporelle
