Comprendre le rôle des microenvironnements dans la métastase pour mieux traiter le cancer
Chaque année, il y a dans le monde plus de 1,5 million de nouveaux cas de cancer du sein, ce qui en fait la forme de cancer la plus répandue chez les femmes. La plupart des 500 000 décès associés au cancer du sein sont dus à des métastases. Des cellules malignes essaiment vers une série d'organes distants, les sites les plus courants étant les os et les poumons, pour générer une tumeur secondaire. Les métastases sont actuellement incurables et il est urgent d'innover pour trouver un traitement efficace. Le projet BONEMETTNC, financé par l'UE, a concentré ses recherches sur la protéine ténascine C (TNC) de la matrice extracellulaire et son rôle dans le cancer du sein. BONEMETTNC a identifié des récepteurs de surface qui médient la fonction de la TNC dans la progression métastatique et démontré que la TNC favorise également la résistance à la chimiothérapie dans des modèles murins. L'importance de la niche métastatique De plus en plus d'indices montrent que les métastases dépendent des interactions dynamiques entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement des organes secondaires, plutôt que d'être le résultat des seules propriétés des cellules cancéreuses. Pour que les cellules cancéreuses se métastasent, elles doivent s'adapter à l'environnement souvent hostile des organes secondaires, et le manipuler. Cette interaction crée une 'niche métastatique' qui préserve la santé des cellules cancéreuses et favorise la croissance métastatique. Expliquant qu'il est important de comprendre cette dynamique, le docteur Thordur Oskarsson, coordinateur du projet, déclare que, «la plupart des propriétés des cellules cancéreuses sont dépendantes d'un certain contexte moléculaire pouvant être généré par un microenvironnement tel que cette niche. Pour combattre les métastases, il est donc important de cibler à la fois les cellules cancéreuses et la niche.» Il est largement reconnu que les propriétés des cellules souches influencent la progression du cancer et les métastases. Les membres de l'équipe de BONEMETTNC avaient précédemment déterminé que la protéine ténascine C (TBC) de la matrice extracellulaire constitue un composant essentiel de la niche métastatique du cancer du sein, en montrant que, dans des modèles murins, la TNC est essentielle à la colonisation métastatique du poumon et des os. BONEMETTNC a donné à l'équipe la possibilité d'explorer plus avant comment la TNC pourrait jouer un rôle dans la régulation des caractéristiques de cellules souches susceptibles d'être importantes pour le déclenchement de la tumeur, en particulier sur les sites distants. L'équipe a utilisé des techniques de modélisation pour étudier la signalisation et le résultat de transcription médiée par la TNC dans la niche métastatique. La modélisation lui a également permis d'analyser des récepteurs de surface potentiels auxquels la TNC pourrait se lier pour favoriser la signalisation. La modélisation a produit des systèmes tridimensionnels de culture de cellules cancéreuses primaires, de l'interférence par ARN, des criblages transcriptomiques, des modèles murins génétiques et de xénogreffe de la progression du cancer et des métastases. Comme l'explique le Dr Oskarsson, «la structure tridimensionnelle de ces sphère tumorales cultivées est particulièrement importante pour l'étude des protéines de la membrane extracellulaire. Les protéines sont sécrétées dans l'espace intracellulaire à l'intérieur des sphères, ce qui produit un contexte physiologique plus pertinent par rapport aux cultures monocouches. En outre, ces cultures enrichissent les propriétés des cellules souches dans les cellules cancéreuses, rendant l'essai intéressant pour étudier les interactions moléculaires régulant ces attributs. Enfin, les sphères tumorales peuvent être particulièrement appropriées pour étudier la TNC et d'autres protéines matricellulaires, car de nombreuses protéines de ce groupe ont été liées à la régulation des cellules souches et sont fortement induites à l'intérieur des sphères.» La matrice extracellulaire recèle des cibles pour combattre le cancer du sein L'un des principaux résultats du projet a été l'identification du rôle de la ténascine C dans la résistance à la chimiothérapie. On sait actuellement peu de choses sur le rôle des protéines de la matrice extracellulaire dans la résistance aux thérapies. Ce groupe de protéines pourrait cependant être une importante source de cibles médicamenteuses contre le cancer et mérite donc davantage d'attention. Se tournant vers l'avenir, le Dr Oskarsson pense que «la poursuite des travaux du projet va permettre de mieux caractériser le rôle des récepteurs de la TNC dans la résistance à la thérapie. Nous voudrions également examiner plus en détail le chevauchement entre les mécanismes induits par la TNC dans le cancer du sein et les mécanismes moléculaires favorisant l'activation des cellules souches mammaires normales.»
Mots‑clés
BONEMETTNC, matrice extracellulaire, métastase, cancer du sein, cellules malignes, mircroenvironnements, protéine ténascine C, cellules souches régulatrices, tumeurs, cancer du poumon, cancer des os, interférence par ARN, criblages transcriptomiques, chimiothérapie, cibles médicamenteuses