Résoudre le problème de l’épuisement des cellules anti-cancéreuses
La thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR) peut se révéler très utile pour le traitement de certains types de cancer là où d’autres traitements ont échoué. Différents facteurs peuvent toutefois mener ces globules blancs infiltrant la tumeur à un état d’épuisement, entraînant une absence de réponse au traitement, voire des rechutes. Une nouvelle étude soutenue par les projets EN_ACTI2NG, SYBILLA et EUbOPEN financés par l’UE révèle comment empêcher cet épuisement, ce qui améliore considérablement les effets de la thérapie dans un modèle préclinique. Dans le cadre de la thérapie cellulaire CAR-T, des cellules immunitaires (les lymphocytes T) sont génétiquement modifiées en laboratoire pour leur permettre d’identifier et de détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient et modifiés par l’ajout d’un gène pour un récepteur appelé CAR, qui permet aux lymphocytes T de se lier à une protéine spécifique, ou antigène, sur les cellules cancéreuses. Les cellules CAR-T sont ensuite réadministrées au patient pour mener leur combat contre le cancer.
Un seul des quatre
Comme le signale un communiqué de presse publié sur le site web de l’Université de Fribourg (Allemagne), partenaire du consortium EN_ACTI2NG et coordinateur du projet SYBILLA, le CAR synthétique présente certains éléments du récepteur naturel des lymphocytes T. Sa structure est néanmoins beaucoup plus simple, ne possédant qu’une seule des quatre chaînes de signalisation qui déclenchent la réponse immunitaire dans les lymphocytes T non modifiés. «Les CAR qui ont reçu l’aval des autorités pharmaceutiques utilisent tous ce que l’on appelle la chaîne zêta, qui déclenche une activation particulièrement forte du lymphocyte T dès que le CAR se lie à la surface d’une cellule cancéreuse», rapporte la co-auteure de l’étude, Susana Minguet, professeure à l’université de Fribourg, dans le communiqué de presse. «La question de savoir si les trois autres chaînes de signalisation du récepteur des lymphocytes T – gamma, delta et epsilon – peuvent également être utilisées pour les CAR n’a pas encore été étudiée.» L’équipe de recherche a produit quatre types de cellules CAR-T conçues pour exprimer un CAR avec chacune des quatre chaînes de signalisation. Ils ont ensuite testé ces cellules sur des souris atteintes de leucémie. «De manière surprenante, la chaîne zêta, le domaine utilisé dans les cellules CAR-T appliquées cliniquement, a démontré un effet antitumoral plus faible que les trois autres domaines. Ceux-ci éliminent beaucoup mieux les cellules cancéreuses dans le modèle de leucémie», explique Wolfgang Schamel professeur à l’université de Fribourg, qui a dirigé l’étude avec Susana Minguet. Comment expliquer ce résultat? Selon les chercheurs, le puissant signal d’activation transmis à la cellule par la chaîne zêta épuise rapidement cette cellule. «C’est comme si nous faisions courir aux cellules un ultramarathon à vitesse maximale», explique Susana Minguet. En revanche, la chaîne delta, qui a donné les meilleurs résultats dans l’étude en cours, déclenche un signal inhibiteur parallèlement à l’activation du lymphocyte T. «Cela permet à la cellule immunitaire de fonctionner à sa vitesse optimale», ajoute la chercheuse. «Nos résultats démontrent que les CAR qui utilisent l’un des autres domaines de signalisation au lieu de la chaîne zêta pourraient atténuer ou prévenir les inconvénients des thérapies actuelles basées sur les cellules CAR-T», conclut Wolfgang Schamel. Le projet EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) est soutenu par l’Initiative en matière de médicaments innovants, un partenariat entre l’Union européenne et l’industrie pharmaceutique européenne. EN_ACTI2NG (European Network on Anti-Cancer Immuno-Therapy Improvement by modification of CAR and TCR Interactions and Nanoscale Geometry) et SYBILLA (Systems Biology of T-cell Activation in Health and Disease) ont pris fin respectivement en 2021 et 2013. Pour plus d’informations, veuillez consulter: site web du projet EN_ACTI2NG projet SYBILLA site web du projet EUbOPEN
Mots‑clés
EN_ACTI2NG, SYBILLA, EUbOPEN, cancer, cellule CAR-T, lymphocyte T, récepteur antigénique chimérique, tumeur